Notch1信号通路对脑室周围白质软化症少突胶质细胞发育的调控

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81200461
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    陈莉娜
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H0421.新生儿相关疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Periventricular leukomalacia (PVL) resulted from hypoxia ischemia/inflammation is the most common cause leading to cerebral palsy and other nervous system sequelae in preterm infants. In PVL the key cellular target of injury is the immature oligodendrocyte (OL), the dominant pathological changes include developing OL injury, remyelination failure and demyelination. OL loss had been believed to be the cause that hamper remyelination in PVL. However recent research and our preliminary data show that the OL lineage cell density increased in the lesions without OL loss. We speculate that the failure of remyelination is caused by arrested OL precursor cell (OPC) maturation. During normal development Notch1 signaling inhibits OPC maturation and myelination, its activation also inhibits myelin repair in multiple sclerosis; but its role in PVL has never been reported. Based on our preliminary data we hypothesize that Notch1 signaling is activated in PVL which inhibits OL development and results in remyelination failure. In this proposal we will use a neonatal mouse model of PVL and cultured OPC oxygen glucose deprivation model to investigate the regulatory role of Notch1 signaling on OL development, hoping to identify a new therapeutic target in PVL.
缺氧缺血/炎症导致的早产儿脑室周围白质软化症(PVL)是引起脑瘫和其他神经系统后遗症最常见的原因。PVL以未成熟少突胶质细胞(OL)为损伤的关键靶细胞，以发育中的OL损伤、髓鞘化障碍及脱髓鞘为主要病变。传统观点认为OL减少是阻碍PVL髓鞘修复的原因，但新近研究及我们初步实验结果发现PVL损伤部位OL系细胞并未减少反而密度增加，我们推测其髓鞘再生障碍可能是OL前体细胞(OPC)发育受阻所致。在正常发育过程中Notch1信号通路可抑制OPC的发育及髓鞘形成，该通路活化也抑制了多发性硬化症中髓鞘修复；但其在PVL中是否被激活及其作用国内外尚未见报道。基于初步实验数据，我们大胆假设"PVL中Notch1信号通路被激活，阻碍OL发育成熟，导致髓鞘再生障碍"。本研究将建立新生小鼠PVL模型及体外培养OPC的缺氧缺血模型，探索Notch1信号通路对PVL中OL发育的调控作用，寻求促进髓鞘再生修复的新靶点

结项摘要

背景：缺氧缺血/炎症导致的早产儿脑室周围白质软化症(PVL)是引起脑瘫和其他神经系统后遗症最常见的原因。PVL 以未成熟少突胶质细胞(OL)为损伤的关键靶细胞，以发育中的 OL 损伤、髓鞘化障碍及脱髓鞘为主要病变。传统观点认为 OL 减少是阻碍 PVL 髓鞘修复的原因，但新近研究及我们前期结果提示髓鞘再生障碍可能是OL前体细胞(OPC)发育受阻所致。.主要研究内容：我们建立了新生小鼠 PVL模型及对照组模型，应用HE染色及免疫荧光染色技术检测了建模小鼠在损伤后不同时间点脑组织的病理改变和不同发育阶段OL系细胞的变化以及OL细胞的Notch1信号，采用Western blot法和RT-PCR技术分别检测了Notch1及其靶基因Hes1的表达，应用原位杂交技术检测了OPC细胞标记PDGFR-α信号以及Hes5表达；通过腹腔注射γ-分泌酶抑制剂MW167及侧脑室注射 Lentivirus-Notch1-Si 病毒干预，检测对上述指标的影响。建立了体外培养 OPC 的 OGD 模型中，检测相应指标的变化。.重要结果及关键数据：PVL组小鼠在低氧环境中出现行为学改变，缺血侧脑组织NG2标记OPC细胞增多、Olig2标记OL系细胞增生、而髓鞘蛋白MBP表达减少，同时原位杂交检测发现PDGFR-α信号上调，均提示PVL模型中OPC发育受抑制。双重免疫荧光染色检测到PVL小鼠脑组织中OL系细胞Notch1信号上调，应用Western blot法及原位杂交法分别检测了Notch1和Hes5的表达，均较对照组明显增多，差异有统计学意义。另外，通过采用γ-分泌酶抑制剂MW167及Lentivirus-Notch1-Si 病毒干预后，上述指标与未干预PVL小鼠相比差异有统计学意义，说明Notch信号通路活化参与了新生小鼠PVL模型中OPC发育障碍。此外，建立了体外培养OPC的OGD模型，通过免疫荧光检测到不同时点OL系细胞减少，MBP表达降低，Notch1信号增加。.科学意义：该部分研究结果揭示PVL模型中存在OL系细胞增生及髓鞘化障碍。Notch1信号通路活化阻碍了OL发育成熟，是造成PVL髓鞘再生障碍的一个重要原因。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Disruption of neurogenesis and cortical development in transgenic mice misexpressing Olig2, a gene in the Down syndrome critical region
Olig2（唐氏综合症关键区域的一个基因）错误表达的转基因小鼠的神经发生和皮质发育受到破坏
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Neurobiology of Disease
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    ChuntaoZhao;YaqiDen;Li Na Chen;Q. Richard Lu
  • 通讯作者：
    Q. Richard Lu
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Exp Mol Pathol
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Hong Zheng;Li Na Chen;HongBu;FengYe
  • 通讯作者：
    FengYe
过敏性紫癜患儿常见吸入物过敏原皮肤点刺试验结果分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华妇幼临床医学杂志(电子版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李德渊;钟琳;丘力;刘瀚旻
  • 通讯作者：
    刘瀚旻

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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