Hes1靶向调控IGF1R信号通路诱导肝癌放疗抵抗的作用机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81903125
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.5万
  • 负责人：
    张余琴
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Radioresistance is one of the main reasons for the treatment failure in hepatocellular carcinoma (HCC). Transcription factor Hes1 has been shown to be closely related to the radiosensitivity of various tumors. However, the role of it on the radiosensitivity of HCC is hardly known. Previously we have established several radioresistant HCC cell lines and then screen the resistance-related factor Hes1 by Gene chip, which is highly expressed in both HCC cell lines and tissue samples. Overexpression of Hes1 could induce cell radioresistance in HCC. Further studies found that Hes1 could directly target IGF1R and activate downstream related signaling pathways. Accordingly, we hypothesized that the transcription factor Hes1 induces cell radioresistance by targeting IGF1R and activating radioresistance related signaling pathways. This study intends to elucidate the effect of Hes1 on the radioresistance of HCC and its specific regulation mechanism through in vitro and in vivo experiments. We would simultaneously investigate the relationship between Hes1 and IGF1R as well as the sensitivity and prognosis by detecting HCC tissue samples and collecting clinical data of HCC patients. The completion of this project will clarify the status and potential clinical significance of Hes1 on the radiosensitivity in HCC, which may provide a new strategy for the doctors making individualized radiotherapy plans.
放疗抵抗是肝细胞肝癌（HCC）治疗失败的主要原因之一。转录因子Hes1已被证实与多种肿瘤放疗敏感性密切相关，但其在HCC放疗敏感性中的作用尚不明确。前期我们通过建立耐放疗细胞株及基因芯片筛选发现Hes1是HCC放疗抵抗相关因子，其在HCC细胞株和组织标本中高表达；上调Hes1的表达可以促进HCC细胞放疗抵抗；进一步发现IGF1R是其下游靶基因，可以上调其表达并激活下游相关信号通路。据此，我们推测转录因子Hes1通过上调IGF1R基因开放放疗抵抗相关信号通路从而降低HCC细胞放疗敏感性。本项目拟通过体外和体内实验阐明Hes1介导HCC放疗抵抗的分子作用机制，并探索临床干预的可能性。同时，我们将通过HCC组织标本和收集临床资料，明确Hes1和IGF1R的表达及与放疗敏感性和预后相关性。本项目的完成将明确Hes1在HCC放疗敏感性中的地位和潜在临床意义，为临床制定个体放疗计划提供新思想。

结项摘要

放疗抵抗是肝细胞肝癌(HCC)治疗失败的主要原因之一。转录因子Hes1已被证实与多种肿瘤放疗敏感性密切相关，但其在HCC放疗敏感性中的作用尚不明确。本实验中我们首先建立了辐射抵抗肝癌细胞株，接着利用基因芯片技术筛选出肝癌辐射抵抗因子Hes1。通过qRT-PCR发现Hes1在肝癌组织标本和细胞株中表达明显上调；通过体外功能实验（平板克隆、免疫荧光、免疫印记等）证实过表达Hes1可促进肝癌细胞辐射抵抗，反之，敲除Hes1可降低肝癌细胞辐射抵抗。为进一步探寻Hes1引起肝癌辐射抵抗的具体分子机制，通过生物信息学预测分析发现Hes1与IGF1R启动子区域有结合位点，进一步通过双荧光素酶报告系统证实IGF1R为Hes1下游调控的靶基因。那IGF1R是否为Hes1诱导肝癌辐射抵抗的功能性靶基因？为了证实这一点，通过回复实验证实IGF1R为Hes1下游直接调控的一个功能性靶基因。接着继续寻找IGF1R下游信号通路，通过生物信息学预测及本实验研究结果证实，过表达Hes1联合辐射后PI3K/Akt/mTOR信号通路被激活，据此，我们推测转录因子Hes1通过上调IGF1R基因开放PI3K/Akt/mTOR信号通路从而降低HCC细胞放疗敏感性。后续进一步通过一系列功能实验及回复实验证实Hes1通过转录调控IGF1R表达上调继而激活PI3K/Akt/mTOR信号通路增强肝癌辐射抵抗。同时，我们将通过HCC组织标本和收 集临床资料，明确Hes1和IGF1R的表达及与放疗敏感性和预后相关性。本项目的完成明确了Hes1在HCC放疗敏感性中的地位和潜在临床意义，为临床制定个体放疗计划提供新思想。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Long noncoding RNA DUXAP10 promotes the stemness of glioma cells by recruiting HuR to enhance Sox12 mRNA stability
长非编码RNA DUXAP10通过招募HuR增强Sox12 mRNA稳定性来促进神经胶质瘤细胞的干性
  • DOI：
    10.1002/tox.23087
  • 发表时间：
    2020-12-19
  • 期刊：
    ENVIRONMENTAL TOXICOLOGY
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Wu, Bolin;Yang, Chengyou;Zhang, Yuqing
  • 通讯作者：
    Zhang, Yuqing
miR-106b靶向调控PTEN促进结直肠癌细胞放射抵抗
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn113030-20190325-00109
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华放射肿瘤学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张余琴;郑林;丁轶
  • 通讯作者：
    丁轶
The interplay of transcriptional coregulator NUPR1 with SREBP1 promotes hepatocellular carcinoma progression via upregulation of lipogenesis.
转录共调节因子 NUPR1 与 SREBP1 的相互作用通过上调脂肪生成促进肝细胞癌进展
  • DOI：
    10.1038/s41420-022-01213-z
  • 发表时间：
    2022-10-28
  • 期刊：
    CELL DEATH DISCOVERY
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Wang, Yongjia;Zhang, Yuqin;Wang, Zixuan;Yu, Lu;Chen, Keli;Xie, Yuwen;Liu, Yang;Liang, Weijie;Zheng, Yilin;Zhan, Yizhi;Ding, Yi
  • 通讯作者：
    Ding, Yi

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其他文献

Tiam1截短体融合蛋白的原核表达与纯化
  • DOI：
    10.16571/j.cnki.1008-8199.2017.09.002
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    医学研究生学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    黄静;张余琴;陈龙华;丁轶
  • 通讯作者：
    丁轶

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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