神经精神性高血压NE/机械力联合介导VSMC-α1-ARs信号加速促进移植静脉粥样硬化及机制探讨

Increasing sympathetic-catecholamines exposed to psychosocial stress result in stress-induced hypertension, and vein graft restenosis rate within 10 years after coronary artery bypass grafting is about 50%, whether psychosocial stress is associated with restenosis, there are no reports available. we found that norepinephrine (NE) and mechanical stretch stress alone could activate the α1-adrenergic receptors (α1-ARs)/ERKs signal pathway and trigger increased proliferation in VSMCs, while the combined stimulation of both could trigger synergistic effects on ERKs activation and VSMC proliferation. So, we propose the hypothesis: α1-ARs mediate combined signals in VSMCs initiated by NE and mechanical stretch stress leading to accelerated vein graft atherosclerosis in neurogenic hypertension. On the basis of established in vivo and in vitro models for mechanical stretch stress and vascular remodeling, the chronic stress-induced hypertension animal model is introduced. Taking α1-ARs as starting point, cell biology, biochemistry and signal transduction techniques are adopted to observe the synergistic effect of NE and stretch stress on vascular remodeling, and to explore the relationship between α1-ARs signals and vascular remodeling induced by combined stimulation of NE owing to sympathetic overdrive and mechanical stretch stress induced by hypertension, and to elucidate the molecular mechanism of neurogenic hypertension to accelerate vein graft atherosclerosis after coronary artery bypass grafting. These findings would provide experimental evidence in seeking for new drug targets of vein graft restenosis.

神经精神因素导致交感-儿茶酚胺增加可引起应激性高血压，而临床上冠脉搭桥术后移植静脉再狭窄率10年约50%，神经精神因素是否与阻塞过程有关，目前无报道。我们研究发现：去甲肾上腺素（NE）与机械力单独刺激均可经由α1-肾上腺素能受体（α1-ARs）介导而激活ERKs，促进血管平滑肌细胞增殖，而两者联合刺激呈现协同效应。因此，本课题假设是：神经精神性高血压经由NE/机械力联合介导VSMC-α1-ARs信号加速促进移植静脉粥样硬化。拟在已有的专用于研究机械力与血管重构的体内、体外模型基础上，引入慢性应激性高血压模型，以α1-ARs为切入点，采用细胞生物学、生物化学、信号转导等技术，观察NE-机械力对血管重构的协同效应，探讨交感兴奋性NE+高血压机械力联合诱导的α1-ARs信号与血管重构之间的关系，阐明神经精神性高血压加速移植静脉粥样硬化病变的分子机制，为寻找防治移植静脉再狭窄的新药靶提供实验依据。

冠脉粥样硬化是心梗致死重要原因，自体静脉移植是治疗该病的重要手段，但术后5-10年50%的移植血管狭窄堵塞，阻碍了该手术推广。传统认为血管粥样硬化狭窄是由于血管壁平滑肌细胞（VSMC）增殖过度、凋亡减少引起，所以治疗策略以抑制细胞增殖、诱导凋亡为主。我们研究显示，将下腔静脉移植到正常小鼠颈总动脉8周，移植静脉动脉化，而移植到高血糖鼠则粥样硬化。组织学发现移植静脉平滑肌细胞增生和凋亡同时增加是静脉粥样硬化（VS）发生主要原因。机制探讨显示，机械牵张力可以同时经由ERKs通路和JNKs/P38MAPK通路引起VSMC增殖和凋亡同时增加，而SM-α-actin和PDI表达的高低则调控了VSMC增殖或凋亡：SM-α-actin和PDI高表达的细胞，JNKs/P38MAPK被激活，细胞凋亡；SM-α-actin和PDI低表达的细胞，ERKs被激活，细胞增殖。这些研究结果揭示了血压增高产生的异常生物机械力致病的新机制。由此，我们认为直接抑制异常生物机械力的作用可能有助于高血压等血管重构性疾病的治疗。利尿剂氢氯噻嗪和钙离子阻滞剂硝苯地平均是临床上常用的一线降压药物，研究结果表明，硝苯地平可以直接抑制机械牵张力诱导的VSMC MAPKs的激活及VSMC增殖和凋亡同时增加，而氢氯噻嗪具有相反的作用。该研究说明了这两种常用的抗高血压药物与机械力都有直接的作用，揭示了传统抗高血压药物的新机制。长期精神紧张导致的交感神经活性亢进，去甲肾上腺素分泌增多，是高血压的一个重要发病原因，也可以加速移植静脉再狭窄。我们的研究已证明，去甲肾上腺素与高血压异常机械力联合作用可叠加激活小鼠VSMC α1-ARs-ERKs通路促进细胞增殖。近期研究表明，去甲肾上腺素和机械牵张力单独作用均可以激活VSMC JNKs、P38MAPK、NF-κB、Caspase 3，促进细胞凋亡，两者联合具有协同效应，而α1-ARs的抑制剂prazosin部分抑制了这一反应。此研究进一步阐明了交感兴奋性NE联合高血压机械力共同致病时协同促进血管重构的机制，为寻找防治动脉粥样硬化以及移植静脉再狭窄的新药靶和治疗新策略提供了实验依据。

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