活体内磷酸激酶诱导的分子组装与水凝胶研究

Enzyme-instructed self-assembly (EISA) depends on over-expression of target enzymes to realize the targeting of diseased cells or tissues. This strategy has become a new approach for in vivo cancer theranostics. However, the initiation of EISA remains limited to hydrolase, which leaves numerous other kinds of enzymes unexplored. To develop a new system of EISA, we propose the peptide appended lower critical solution temperature (LCST) polymer as the precursor to explore the kinase instructed self-assembled process. Our design requires the decreasing of LCST of the conjugate after phosphorylation catalyzed by kinase, which will result in an isothermal transition from solution to gel. Comparing to the previous works, The mechanism of our design bases on the formation of chemical bond instead of cleavage of the chemical bond within precursor. The apparent advantage of this novel strategy is the in situ formation of assemblies only in tumor cell with over-expressed kinase and without by-products. Therefore, the success of our research will come up with a novel kinase-triggered self-assembly for in vivo cancer theranostics.

酶催化自组装依靠过表达的酶活性，实现对病变细胞/组织的特异靶向，是近年来发展的一类新型的体内诊断治疗肿瘤的手段。从参与反应的酶的种类来看，目前这个领域的工作局限在研究水解酶这一种类的酶，本项目拟采取多肽修饰的具有最低临界温度（LCST）的热敏性高分子作为基础单位，探索以磷酸激酶为代表的合成酶诱导的自组装与水凝胶的形成。区别于现有通过化学键的断裂形成疏水分子触发自组装的原理，本项目的自组装原理是通过激酶催化高分子发生磷酸化反应（化学键的形成），降低高分子的最低临界温度（LCST）实现等温条件下溶液到凝胶的转变。其最大的优点是：这类材料会特异性地在过表达磷酸激酶的肿瘤部位富集从而形成水凝胶并且不会产生任何副产物。该研究的实施，开发一类新型激酶触发的自组装体系用于肿瘤诊断治疗。

酶催化自组装(EISA)依靠过表达的酶活性，实现对病变细胞/组织的特异靶向，是近年来发展的一类新型的体内诊断治疗肿瘤的手段。但EISA领域仍存在诸多未解决的关键科学问题，如参与反应的酶类型单一、自组装原理单一等，针对以上的问题，本项目开展了以下的工作：1）设计连有叠氮基团的新型小分子，在硫化氢的作用下，叠氮基团发生还原反应生成含有氨基的化合物，利用分子结构由扭曲到平面化的变化来实现自组装。体外实验证明该分子在硫化氢的诱导下可以实现自组装，生成纤维状的水凝胶原位生成水凝胶，细胞实验表明该化合物可以定向在癌细胞的线粒体内形成水凝胶；2）将多肽衍生物和 NIPAM 共聚合成了一个新的具有LCST特性的聚合物，该聚合物多肽链段中含有的丝氨酸残基能被磷酸激酶（PKA）识别并磷酸化，可以实现PKA触发的等温（生理温度下）条件下超分子组装，该组装体在达到临界组装浓度之后可以靶向活体肿瘤组织。而在活体治疗实验中，该聚合物展现出良好的生物相容性并通过化疗增敏作用有效抑制肿瘤生长。

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