可溶性糖蛋白sgp130通过阻断IL-6/sIL-6R跨信号通路诱导移植免疫耐受的实验研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81302542
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    赵晓智
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H1105.器官移植与移植免疫
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

The proinflammatory cytokine IL-6 plays an important role in transplant rejection and tolerance induction. IL-6 combined with IL-6R and membrane gp130 activates classical signaling pathway,which can inhibit inflammation and promote cell regeneration.By contrast, IL-6 combined with soluble IL-6R and membrane gp130 activates trans-signaling pathway which can promote inflammation and activate the immune system.Previous studies have shown that completely blocking IL-6 can induce allograft tolerance in a mice cardiac transplantation model. IL-6 antibodies and IL-6R antibodies can block both proinflammatory and anti-inflammatory pathways. Soluble gp130 (sgp130) is a naturally occurring glycoprotein which can be found in plasma. Sgp130 acts as a antagonist of membrane gp130, which can bind IL-6 and soluble IL-6R. Sgp130 can specifically block the trans-signaling pathway, thereby making it a ideal target for IL-6 blocking during the tolerance induction. This project is to investigate the role of sgp130 in allo-immune responses both in vitro and in vivo. The first part is to determine the in role of sgp130 in vitro in T cell proliferation and differentiation as well as cytokine profile during the allo-antigen stimulate.The second part is to determine the in role of sgp130 in vivo in immune response and the underlying mechanism.
炎性细胞因子IL-6在移植排斥和耐受中发挥重要的作用。IL-6和细胞膜表面的IL-6R以及糖蛋白gp130结合激活经典信号通路，发挥抗炎及促进细胞再生的作用。而IL-6与可溶性IL-6受体（sIL-6R）及gp130结合激活跨信号通路，促进炎症反应，激活免疫系统，影响T细胞分化。前期研究结果证实完全阻断IL-6的作用能够诱导免疫耐受。抗IL-6抗体及IL-6R抗体不仅阻断了促炎的跨信号通路，同时也阻断了抗炎的经典信号通路。可溶性糖蛋白sgp130能够与IL-6/sIL-6复合物相结合，拮抗膜表面gp130，特异性地阻断跨信号通路，理论上是诱导免疫耐受更为理想的靶点。本课题拟从体外和体内两个方面研究sgp130对移植免疫的作用：（1）体外研究sgp130对同种异体抗原刺激的淋巴细胞增殖、分化以及细胞因子表达的影响；（2）利用小鼠心脏移植模型，在体内研究sgp130对移植免疫反应的影响及机理。

结项摘要

炎性细胞因子IL-6在移植免疫和缺血再灌注损伤中均发挥了重要的作用。IL-6和细胞膜表面的IL-6R以及糖蛋白gp130结合激活经典信号通路，发挥抗炎及促进细胞再生的作用。而IL-6与可溶性IL-6受体（sIL-6R）及gp130结合激活跨信号通路，促进炎症反应。抗IL-6抗体及IL-6R抗体不仅阻断了促炎的跨信号通路，同时也阻断了抗炎的经典信号通路。可溶性糖蛋白sgp130能够与IL-6/sIL-6复合物相结合，拮抗膜表面gp130，特异性地阻断跨信号通路，理论上是诱导移植免疫耐受以及减轻肾脏缺血再灌注损伤更为理想的靶点。本课题分别研究sgp130特异性阻断IL-6跨信号通路对心脏移植耐受的诱导作用和肾脏缺血再灌注损伤的抑制作用。首先课题组设计并构建了融合蛋白质粒Fc-gp130-pcDNA，在HEK293哺乳动物表达系统中高效分泌表达Fc-sgp130，纯化后获得的蛋白经细胞实验证实能有效抑制IL-6下游信号通路STAT3磷酸化。在心脏移植免疫耐受实验中，课题组证实了sgp130在体外能够显著的抑制淋巴细胞的活化，能够有效抑制炎症细胞因子的表达，而在小鼠同种异体心脏移植模型中，sgp130能够有效延长心脏移植物的存活时间，但IL-6 -/-小鼠受体心脏移植物存活时间更长，否定了先前的假设，特异性阻断sgp130并未表现出显著的生存优势。而sgp130在肾脏缺血再灌注损伤的体外实验中能够显著减轻肾小管上皮细胞的氧化应激损伤，同时在小鼠肾缺血再灌注损伤模型中，sgp130和IL-6R抗体均能有效的减轻肾缺血再灌注损伤，且sgp130在血清学和组织学中均证实对肾脏有更好的保护作用。本课题组证实了sgp130选择性的阻断较完全阻断IL-6信号通路有明显的优势，提示sgp130有潜力成为临床修复急性肾损伤以及围手术期保护肾功能的药物。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Thermo-sensitive hydrogel for preventing bowel injury in percutaneous renal radiofrequency ablation.
用于预防经皮肾射频消融中肠损伤的热敏水凝胶。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Int Urol Nephrol
  • 影响因子：
    2
  • 作者：
    Wang Xin;Zhao Xiaozhi;Lin Tingsheng;Guo Hongqian
  • 通讯作者：
    Guo Hongqian
Transient expression of Fc-fused human glycoprotein 130 in Expi293F suspension cells.
Fc 融合人糖蛋白 130 在 Expi293F 悬浮细胞中的瞬时表达。
  • DOI：
    10.1016/j.pep.2016.04.009
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Protein Expr Purif
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xu Xiaoyu;Wang Chong;Cao Lin;Guo Hongqian
  • 通讯作者：
    Guo Hongqian
Basic Fibroblast Growth Factor Ameliorates Endothelial Dysfunction in Radiation-Induced Bladder Injury.
碱性成纤维细胞生长因子可改善辐射引起的膀胱损伤中的内皮功能障碍。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Biomed Res Int
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wu; Jinhui;Hu; Yiqiao;Zhu; Weiming;Guo; Hongqian
  • 通讯作者：
    Hongqian
Three-Dimensional Aggregates Enhance the Therapeutic Effects of Adipose Mesenchymal Stem Cells for Ischemia-Reperfusion Induced Kidney Injury in Rats.
三维聚集体增强脂肪间充质干细胞对大鼠缺血再灌注肾损伤的治疗作用。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Stem Cells Int
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhang; Yanting;Zhang; Shiwei;Gu; Xiaoping;Guo; Hongqian
  • 通讯作者：
    Hongqian
Enhancement of endothelial differentiation of adipose derived mesenchymal stem cells by a three-dimensional culture system of microwell.
微孔三维培养系统增强脂肪间充质干细胞的内皮分化。
  • DOI：
    10.1103/physrevd.104.114506
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Biomaterials
  • 影响因子：
    14
  • 作者：
    Zhang; Shiwei;Wu; Jinhui;Guo; Hongqian;Hu; Yiqiao
  • 通讯作者：
    Yiqiao

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    10.13201/j.issn.1001-1420.2018.06.002
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    临床泌尿外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨荣;李友健;刘天遥;赵晓智;李笑弓;甘卫东;张古田;郭宏骞
  • 通讯作者：
    郭宏骞

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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