ETFDH基因c.770A>G基因敲入脂质沉积性肌病小鼠模型的建立及其致病机制的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81171182
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    78.0万
  • 负责人：
    焉传祝
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H0911.神经-肌肉接头和肌肉疾病、自主神经疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

脂质沉积性肌病（LSM）是脂肪代谢障碍导致过多的脂滴在肌纤维内沉积而引起的一组疾病。我们的前期研究结果表明，中国人群脂质沉积性肌病发病率高于国外，病因多为ETFDH基因突变导致的晚发型MADD，且国内ETFDH基因突变患者对核黄素治疗反应良好。我国脂质沉积性肌病患者基因突变谱与国外有明显差异，中国人群的ETFDH基因突变位点主要位于FAD结合域，并存在热点突变。其中，c.770A>G突变位点为我国南方和北方人群都常见的突变位点。本研究拟通过建立ETFDH 基因c.770A>G基因敲入小鼠，成功构建脂质沉积性肌病的小鼠模型，利用在体研究探讨ETFDH基因突变在脂质沉积性肌病发病中的作用和大剂量核黄素治疗遗传代谢性疾病的药理机制，以及诱发脂质沉积性肌病发病的因素。本研究也有利于探讨大剂量核黄素对线粒体功能的保护及有助于开发核黄素在神经系统其他能量代谢障碍疾病中的应用。

结项摘要

脂质沉积性肌病（lipid storage myopathy, LSM）是一组由于脂质代谢过程中的酶或肉碱等缺乏，导致异常增多的脂肪在肌纤维内堆积而引起的肌病。中国人脂质沉积性肌病病因主要是多种酰基辅酶A脱氢缺陷（MADD）。超过80%的核黄素反应性MADD患者被证明是由于ETFDH基因突变导致。我们分析了一大组共90名无遗传相关性的中国MADD患者的ETFDH突变谱，发现c.1227A>C，c.770A>G和c.250G>A为我国人群最常见突变位点，其中检测出c.250G>A突变的患者大多数为该位点纯和突变，其编码氨基酸在各个物种中均保守，提示该位点对于蛋白的正常功能发挥有重要的作用。因此，我们建立了ETFDH 基因c.250G>A突变基因敲入小鼠，通过特殊饮食诱导，成功构建MADD小鼠模型，该小鼠模型表现出血中中长链脂肪酸增加、肝脏脂肪变性、肌肉内脂质沉积等MADD特点，且大剂量核黄素治疗效果明显。应用该小鼠进行的MADD发病机制研究中发现，与同窝对照相比，MADD小鼠体内FAD含量在核黄素供给减少及脂肪氧化压力增加的情况下显著降低，在体内FAD浓度较低时，纯合子小鼠体内ETF:QO蛋白含量明显减少。在MADD患者皮肤成纤维细胞内亦存在线粒体FAD含量继发性减少及ETF:QO含量的降低，因此推测继发性FAD含量波动导致ETF:QO含量变化或是MADD发病的重要环节。而大剂量核黄素供给的条件下，小鼠及患者体内FAD池充盈，一方面FAD直接推进了脂肪酸氧化过程中的电子传递，另一方面，FAD通过稳定ETF:QO的结构而进一步改善脂肪酸氧化剂能量代谢过程，从而减少脂肪蓄积，改善症状。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Skeletal muscle increases FGF21 expression in mitochondrial disorders to compensate for energy metabolic insufficiency by activating the mTOR-YY1-PGC1 alpha pathway
骨骼肌在线粒体疾病中增加 FGF21 表达，通过激活 mTOR-YY1-PGC1 α 通路来补偿能量代谢不足
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Free Radical Biology and Medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Luo, Yue-Bei;Li, Wei;Zhao, Yuying;Yan, Chuanzhu
  • 通讯作者：
    Yan, Chuanzhu
Novel PNPLA2 gene mutations in Chinese Han patients causing neutral lipid storage disease with myopathy
中国汉族患者 PNPLA2 基因新突变导致中性脂质沉积病伴肌病
  • DOI：
    10.1038/jhg.2012.84
  • 发表时间：
    2012-10-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF HUMAN GENETICS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Lin, Pengfei;Li, Wei;Yan, Chuanzhu
  • 通讯作者：
    Yan, Chuanzhu
Unfolded protein response and activated degradative pathways regulation in GNE myopathy.
GNE 肌病中未折叠的蛋白质反应和激活的降解途径调节。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0058116
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Li H;Chen Q;Liu F;Zhang X;Li W;Liu S;Zhao Y;Gong Y;Yan C
  • 通讯作者：
    Yan C
Increased muscle coenzyme Q10 in riboflavin responsive MADD with ETFDH gene mutations due to secondary mitochondrial proliferation
核黄素反应性 MADD 中肌肉辅酶 Q10 增加，且由于二次线粒体增殖而导致 ETFDH 基因突变。
  • DOI：
    10.1016/j.ymgme.2013.04.007
  • 发表时间：
    2013-06-01
  • 期刊：
    MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Wen, Bing;Li, Duoling;Yan, Chuanzhu
  • 通讯作者：
    Yan, Chuanzhu
Multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency as decreased acyl-carnitine profile in serum
血清中酰基肉碱谱降低导致多种酰基辅酶A脱氢缺陷
  • DOI：
    10.1007/s10072-015-2197-y
  • 发表时间：
    2015-04
  • 期刊：
    Neurological Sciences
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Li, Duoling;Li, Wei;Zhao, Yuying;Yan, Chuanzhu
  • 通讯作者：
    Yan, Chuanzhu

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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
    焉传祝

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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