基于GPR120和DPP-IV双靶点抗糖尿病化合物的设计、合成及活性研究

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基本信息

  • 批准号：
    81803360
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    王学堃
  • 依托单位：
    聊城大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

GPR120 agonists regulate blood glucose by promoting the secretion of GLP-1 and GIP, increasing insulin sensitivity and other mechanisms. However, GLP-1 and GIP are easily metabolized by DPP-IV with a half-life of 1-2 min, which severely affecting the hypoglycemic effect of GPR120 agonists. DPP-IV inhibitors reduce blood glucose levels by inhibiting the activity of DPP-IV. The long-term inhibition of DPP-IV increases the risk of pancreatitis, pancreas, heart failure and severe joint pain because of the widely distribution of DPP-IV in the body. Antidiabetic drugs based on the double targets of GPR120 and DPP-IV can exert synergistic hypoglycemic effect to overcome the shortcomings of GPR120 agonists and DPP-IV inhibitors. Based on the principles of rational drug design and computer-aided drug design, three series of dual-target antidiabetic compounds were designed using the strategies of ligation, integration and combination. The designed compounds will be synthesized and evaluated for the biological activity in vitro and in vivo to explore the SAR. These efforts provide a basis for the development of safe, efficient and low-toxic novel antidiabetic drugs.
GPR120激动剂通过促进GLP-1和GIP分泌、增加胰岛素敏感性等机制降低血糖，但是GLP-1和GIP极易被DPP-IV代谢失活，半衰期仅有1-2min，严重影响了GPR120激动剂的体内活性。DPP-IV抑制剂通过抑制DPP-IV的活性降低血糖，但是DPP-IV广泛分布于体内，长效抑制有增高胰腺炎、心衰和关节疼痛的风险。基于GPR120和DPP-IV双靶点设计的抗糖尿病药物，一方面可以抑制GLP-1和GIP的快速代谢，另一方面可以通过多条通路降低血糖，相对减弱对DPP-IV的抑制，克服单独用药的不足。本项目以GPR120和DPP-IV为双靶点，基于合理药物设计和计算机辅助药物设计的原理，采用连接、融合和合并的策略设计三个系列的双靶点抗糖尿病化合物。对设计的化合物进行化学合成和体内外系统的活性和成药性研究，探究化合物的构效关系，为研究安全、高效和低毒的新型抗糖尿病药物奠定基础。

结项摘要

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，国际糖尿病联盟的统计数据显示，2021年全球糖尿病患病人数已达到5.37亿。而我国是世界糖尿病第一大国，患病人数达到1.4亿，严重影响了我国人民的身体健康和生活质量，本项目基于GPR120和DPP-IV，开发新型的降血糖药物。研究内容包括以下几部分：（一）双靶点降血糖化合物的研究，基于已上市的DPP-IV抑制剂西格列汀、阿格列汀、维格列汀和GPR120激动剂TUG-891和长链饱和与不饱和脂肪酸的结构，利用拼合原理设计合成了9个连接型双靶点降血糖化合物，并进行了体内外降血糖活性研究；（二）由于目前研究的GPR120激动剂存在稳定性差，水溶性不好，成药性较差等原因，所以还没有GPR120激动剂进入临床研究，为了得到活性更好，稳定性更高的GPR120激动剂，本项目基于TUG-891的结构，用羧酸的生物电子等排体噻唑烷二酮取代TUG-891的羧基，设计合成了10个噻唑烷二酮类GPR120激动剂，并进行了体内外活性评估，筛选得到了1个活性较高，稳定性较好的GPR120激动剂；（三）基于TUG-891的结构特点，以提高稳定性和水溶性为目的，用杂原子氧取代苯丙酸的β-位的碳原子，或在α/β位/苯环引入取代基设计合成了苯氧乙酸类或α/β位/苯环取代苯丙酸类GPR120激动剂15个，并进行了体内外活性评估，筛选得到了1个活性较高，成药性较好的GPR120激动剂；（四）基于TUG-891的结构设计合成了苯氧烷酸类GPR120激动剂30个，并进行了初步的体内外活性评估，筛选得到了1个活性较高GPR120激动剂，正进行深入的药理活性评估。本项目的研究内容为研究安全、高效和低毒的新型抗糖尿病药物奠定基础。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Synthesis of 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one derivatives with anticonvulsant activity and their binding to the GABAA receptor
具有抗惊厥活性的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮衍生物的合成及其与GABAA受体的结合
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2020.104182
  • 发表时间：
    2020-10-01
  • 期刊：
    BIOORGANIC CHEMISTRY
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Wang, Shiben;Liu, Hui;Liu, Renmin
  • 通讯作者：
    Liu, Renmin
Coumarin and 3,4-dihydroquinolinone derivatives: Synthesis, antidepressant activity, and molecular docking studies
香豆素和 3,4-二氢喹啉酮衍生物：合成、抗抑郁活性和分子对接研究
  • DOI：
    10.1016/j.pharep.2019.07.011
  • 发表时间：
    2019-12-01
  • 期刊：
    PHARMACOLOGICAL REPORTS
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Wang, Shi-Ben;Liu, Hui;Liu, Ren-Min
  • 通讯作者：
    Liu, Ren-Min
GPR40激动剂和拮抗剂的研究进展
  • DOI：
    10.19728/j.issn1672-6634.2019.04.004
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    聊城大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王学堃;籍国霞;柳仁民
  • 通讯作者：
    柳仁民
Synthesis and evaluation of anticonvulsant activities of 7-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine derivatives
7—苯基—4,5,6,7—四氢噻吩并[3,2—b]吡啶衍生物的合成及抗惊厥活性评价
  • DOI：
    10.1002/ardp.201900106
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Archiv der Pharmazie
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Wang Shiben;Liu Hui;Wang Xuekun;Lei Kang;Li Guangyong;Li Xiaojing;Wei Lichao;Quan Zheshan
  • 通讯作者：
    Quan Zheshan
Synthesis and Evaluation of Antidepressant Activities of 5-Aryl-4,5-dihydrotetrazolo [1,5-a]thieno[2,3-e]pyridine Derivatives
5-芳基-4,5-二氢四唑并[1,5-a]噻吩并[2,3-e]吡啶衍生物的合成及抗抑郁活性评价
  • DOI：
    10.3390/molecules24101857
  • 发表时间：
    2019-05
  • 期刊：
    Molecules
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wang Shiben;Liu Hui;Wang Xuekun;Lei Kang;Li Guangyong;Quan Zheshan
  • 通讯作者：
    Quan Zheshan

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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