LMNA基因通过ADA调控心肌能量代谢在家族性心房心肌病的机制研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81870252
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H0204.心电活动异常与心律失常
- 结题年份:2022
- 批准年份:2018
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2019-01-01 至2022-12-31
- 项目参与者:孙正; 王子盾; 崔畅; 竺悦; 黄佳怡; 缪伟伦; 林永萍; 钱多多;
- 关键词:
项目摘要
The idiopathic isolated fibrotic atrial cardiomyopathy (II-FACM) as a novel subtype of cardiomyopathy has been proved by our previous clinical observational study. To date, no information is available regarding the pathogenesis of II-FACM. We found a family with II-FACM manifesting as progressive atrial selective electromechanical dysfunction, tachyarrhythmias, and bradyarrhythmia requiring pacemaker implantation. Using exome sequencing, the gene mutation of Lamin A/C (LMNA_Del1249) was identified. Based on systematic bioinformatic analyses and our previous findings, we put forward a scientific hypothesis that LMNA_Del1249 led to atrial lesions by disrupting cardiac metabolism. Key enzymes (such as ADA) among the metabolic remodeling could be chosen as the potential therapeutic targets. To investigate the pathological mechanisms, the LMNA_Del1429 knockin mouse and II-FACM specific iPSC lines have been generated. By use of metabolism, electrophysiology, RNA interference, together with advanced omics approaches, this project will illustrate the cardiac metabolism remodeling induced by LMNA gene mutation in familial atrial cardiomyopathy. It would elucidate the molecular mechanisms of II-FACM, based on which the individualized therapeutic strategy could be developed.
特发性、孤立性、纤维化性心房心肌病(idiopathic, isolated, fibrotic atrial cardiomyopathy, II-FACM)是本课题组提出的一类新的心肌病亚型,目前发病机制尚不明确。我们在临床工作中发现一个II-FACM家系,测序表明患者中发生了LMNA基因缺失突变(LMNA_Del1249)。综合文献和本课题组的前期研究结果,我们提出如下假说:LMNA_Del1249突变可能影响了心肌能量代谢,造成心肌结构和电损伤,最终导致心房心肌病,代谢重构过程中的关键酶ADA(腺苷脱氨酶)可能是重要的治疗靶点。本研究的目的是利用基因编辑的突变小鼠模型和II-FACM疾病特异性iPSCs细胞模型,运用代谢学、细胞电生理、RNA干扰等方法,结合先进的组学平台,阐明LMNA基因通过ADA调控心肌能量代谢在家族性心房心肌病中的机制,为II-FACM提供新的治疗思路和方法。
结项摘要
心肌病是一组异质性心肌疾病,以发生机械和(或)电学功能紊乱为主要特征。原发性心房心肌病是我们团队在国际上率先提出的心肌病新亚型,以高度选择性的原发性心房肌破坏和纤维胶原沉积为主要病理特征,但目前关于 II-FACM 的发病机制尚不清楚,亟需深入研究。.本项目中我们第一部分总结了临床表现为严重的窦房结功能障碍的心房心肌病患者的临床特征,他们心房病变表现为进展性;第二部分,我们关注遗传因素在心房心肌病.中的致病作用。围绕四个家系,我们发现了 LMNA和 PRKAG2两个潜在的致病基因,并构建了基因敲入鼠 和过表达的细胞模型,重复了疾病的表型,明确了基因突变的致病性;第三部分,我们重点构建了研究心房心肌病的工具,即心肌组织芯片和自主神经分析平台。在此基础上,我们对比了心房肌组织芯片和心室肌组织芯片的特性差异,探讨了阵发性房颤患者中肠道代谢物与自主神经紊乱的相关性。.本研究揭示了心房心肌病的发病规律,构建了较为先进的研究平台, 后续本人将继续围绕这个方向深入探讨,寻找新的治疗靶点。
项目成果
期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Atrial Lesions in a Pedigree With PRKAG2 Cardiomyopathy: Involvement of Disrupted AMP-Activated Protein Kinase Signaling.
PRKAG2 心肌病家系中的心房病变:AMP 激活蛋白激酶信号传导中断的参与
- DOI:10.3389/fcvm.2022.840337
- 发表时间:2022
- 期刊:Frontiers in cardiovascular medicine
- 影响因子:3.6
- 作者:Chen S;Lin Y;Zhu Y;Geng L;Cui C;Li Z;Liu H;Chen H;Ju W;Chen M
- 通讯作者:Chen M
Atrial involvement and progression of sinus node dysfunction in non-senile patients: evidences from electroanatomic mapping and long-term follow-up
非老年患者心房受累和窦房结功能障碍的进展:来自电解剖测绘和长期随访的证据
- DOI:10.1007/s10840-020-00735-9
- 发表时间:2020-04
- 期刊:JOURNAL OF INTERVENTIONAL CARDIAC ELECTROPHYSIOLOGY
- 影响因子:1.8
- 作者:Li Chengzong;Ju Weizhu;Gu Kai;Li Mingfang;Cui Chang;Liu Hailei;Wang Zidun;Chen Hongwu;Yang Gang;Zhang Fengxiang;Yang Bing;Wang Zhirong;Chen Minglong
- 通讯作者:Chen Minglong
Establishment of an iPSC line (JSPHi001-A) from a patient with familial dilated cardiomyopathy and atrial fibrillation caused by LMNA missense mutation (c.1003C > T)
从患有 LMNA 错义突变 (c.1003C > T) 引起的家族性扩张型心肌病和心房颤动的患者中建立 iPSC 系 (JSPHi001-A)
- DOI:10.1016/j.scr.2021.102349
- 发表时间:2021
- 期刊:STEM CELL RESEARCH
- 影响因子:1.2
- 作者:Zhang Yike;Zhu Yue;Lin Yongping;Liu Hailei;Chen Hongwu;Ju Weizhu;Cui Chang;Chen Minglong
- 通讯作者:Chen Minglong
Construction of chamber-specific engineered cardiac tissues in vitro with human iPSC-derived cardiomyocytes and human foreskin fibroblasts
用人 iPSC 衍生的心肌细胞和人包皮成纤维细胞在体外构建腔室特异性工程心脏组织
- DOI:10.1016/j.jbiosc.2021.04.012
- 发表时间:2021
- 期刊:JOURNAL OF BIOSCIENCE AND BIOENGINEERING
- 影响因子:2.8
- 作者:Jiang Xiaohong;Cheng Hongyi;Huang Jiayi;Cui Chang;Zhu Yue;Lin Yongping;Miao Weilun;Liu Hailei;Chen Hongwu;Ju Weizhu;Chen Minglong
- 通讯作者:Chen Minglong
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