幽门螺杆菌诱导细胞逃逸衰老和上皮间质转化促进恶性演变的分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81171536
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    贾继辉
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H2201.病原细菌与感染
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

解析胃粘膜恶性转化关键分子的调控机制是控制胃癌的科学问题。我们前期研究发现幽门螺杆菌CagA阳性慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎、不典型增生发展到胃癌进程中hTERT和RBP2表达逐步增高，幽门螺杆菌CagA及其调控的hTERT和RBP2可诱导与恶性转化相关的细胞逃逸衰老和上皮-间质转化生物学效应。因此，我们的目标是揭示幽门螺杆菌CagA调节hTERT和RBP2介导细胞逃逸衰老和上皮-间质转化的机制，以及该机制在胃粘膜组织由感染炎症发展到恶性转化中的作用，为早期干预胃癌发生提供科学依据。我们设定从以下环节进行科学验证：（1）幽门螺杆菌CagA调节胃粘膜细胞hTERT和RBP2表达的机制；（2）幽门螺杆菌CagA及其调节的hTERT和RBP2分子介导细胞逃逸衰老和上皮-间质转化的机制；（3）临床组织标本和动物实验验证幽门螺杆菌CagA诱导hTERT和RBP2与细胞逃逸衰老和上皮-间质转化的相关性。

结项摘要

幽门螺杆菌感染导致的慢性炎症与胃癌发生密切相关，解析感染炎症导致胃粘膜组织细胞恶性转化的发生机制是防治胃癌的关键科学问题。本项目研究发现胃粘膜组织由感染炎症到恶性转化进程中视网膜母细胞瘤结合蛋白2 (retinol binding protein 2 ,RBP2)分子表达逐步升高，幽门螺杆菌毒力因子CagA通过激活PI3K/AKT信号通路显著上调RBP2，利用特异性siRNA干扰RBP2表达可抑制CagA促进细胞增殖的能力，双荧光素酶活性检测和CHIP实验证实CagA激活PI3K/AKT信号通路进而激活转录因子SP1，SP1结合于RBP2启动子区激活RBP2表达，CagA-PI3K/AKT-SP1-RBP2信号轴进一步转录激活细胞周期蛋白CyclinD1表达，介导细胞异常增殖，促进恶性转化。RBP2可以直接结合于p21、p27和p16启动子区在胃癌细胞逃逸衰老过程中发挥重要作用。此工作基础上，本项目进一步探究RBP2介导上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）促进恶性发展进程，发现RBP2可以调控多种EMT及干性维持相关基因的表达，双荧光素酶活性检测及CHIP实验证实RBP2直接结合与上皮标志E-cadherin基因的启动子区并抑制其表达，体内试验证实TGF-β1-（p-Smad3）-RBP2-E-cadherin-Smad3反馈环路持续激活促进恶性发展。本项目另一研究发现人端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）在胃癌EMT进程中通过端粒非依赖性方式促进胃癌恶性进展，发现抑制hTERT表达可阻止TGF-β1及β-catenin诱导的EMT发生，hTERT与β-catenin相互作用并促进其核转位，且hTERT结合于β-catenin靶基因vimentin的启动子区并促进其表达，从而介导EMT发生。综上，幽门螺杆菌介导恶性转化进程中，RBP2通过促进CyclinD1表达促进恶性增殖，介导p21、p27和p16启动子区活性参与细胞逃逸衰老，RBP2抑制E-cadherin表达通过EMT促进恶性进展；hTERT通过促进波形蛋白vimentin表达促进胃癌细胞上皮间质化。

项目成果

期刊论文数量（24）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Helicobacter pylori CagA induces ornithine decarboxylase upregulation via Src/MEK/ERK/c-Myc pathway: implication for progression of gastric diseases
幽门螺杆菌 CagA 通过 Src/MEK/ERK/c-Myc 通路诱导鸟氨酸脱羧酶上调：对胃部疾病进展的影响
  • DOI：
    10.1258/ebm.2011.011199
  • 发表时间：
    2012-04
  • 期刊：
    Experimental Biology and Medicine
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Xinpeng Li;Xianxi Liu;Chunyan Chen;Jihui Jia
  • 通讯作者：
    Jihui Jia
Critical role of histone demethylase RBP2 in human gastric cancer angiogenesis.
组蛋白去甲基化酶 RBP2 在人胃癌血管生成中的关键作用
  • DOI：
    10.1186/1476-4598-13-81
  • 发表时间：
    2014-04-09
  • 期刊：
    Molecular cancer
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Li L;Wang L;Song P;Geng X;Liang X;Zhou M;Wang Y;Chen C;Jia J;Zeng J
  • 通讯作者：
    Zeng J
Helicobacter pylori promotes epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer by downregulating programmed cell death protein 4 (PDCD4).
幽门螺杆菌通过下调程序性细胞死亡蛋白 4 (PDCD4) 促进胃癌上皮-间质转化
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0105306
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yu H;Zeng J;Liang X;Wang W;Zhou Y;Sun Y;Liu S;Li W;Chen C;Jia J
  • 通讯作者：
    Jia J
F-box protein FBXO31 is down-regulated in gastric cancer and negatively regulated by miR-17 and miR-20a.
F-box 蛋白 FBXO31 在胃癌中下调并受到 miR-17 和 miR-20a 的负调控
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.2183
  • 发表时间：
    2014-08-15
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang X;Kong Y;Xu X;Xing H;Zhang Y;Han F;Li W;Yang Q;Zeng J;Jia J;Liu Z
  • 通讯作者：
    Liu Z
Histone demethylase RBP2 promotes malignant progression of gastric cancer through TGF-beta 1-(p-Smad3)-RBP2-E-cadherin-Smad3 feedback circuit
组蛋白去甲基化酶RBP2通过TGF-β1-(p-Smad3)-RBP2-E-cadherin-Smad3反馈回路促进胃癌恶性进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiuming Liang;Jiping Zeng;Lixiang Wang;Li Shen;Xueping Ma;Shuyan Li;Yujiao Wu;Lin Ma;Xinyu Ci;Qing Guo;Mutian Jia;Haiyu Shen;Yundong Sun;Zhifang Liu;Shili Liu;Wenjuan Li;Han Yu;Chunyan Chen;Jihui Jia
  • 通讯作者：
    Jihui Jia

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其他文献

Histone demethylase PHF8 promotes progression and metastasis of gastric cancer.
组蛋白去甲基化酶PHF8促进胃癌的进展和转移。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Am J Cancer Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李淑艳;孙傲;粱修明;马琳;沈丽;李同煜;郑立欣;尚文静;赵伟;贾继辉
  • 通讯作者：
    贾继辉
肿瘤抑制因子Runx3对人胃癌细胞中凋亡相关基因表达的调控
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    . 中国病理生理杂志.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘志方;贾继辉;于晗;徐霞;曾季平;张春艳
  • 通讯作者：
    张春艳
CagA induces ornithine decarboxylase gene expression by activating src/MEK/ERK/NF-B/c-Myc pathways
CagA 通过激活 src/MEK/ERK/NF- 诱导鸟氨酸脱羧酶基因表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Exp Biol Med
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘贤锡;陈春燕;徐霞;曾季平;贾继辉;房明;孙允东;于晗;刘志方;李心朋;李汶娟;梁修明
  • 通讯作者：
    梁修明

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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