甲状腺激素介导mTOR调控下丘脑kisspeptin基因表达的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81270874
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    80.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0703.甲状腺、甲状旁腺及相关疾病
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

It is known that reproductive function closely links with thyroid function. The thyroid hormone receptors were shown expressed in the GnRH neurons and its upstream neurons kisspeptin neurons, which suggesting that thyroid hormone may directly regulate genital center. mTOR is a signaling molecule reflecting the state of cellular energy metabolism, activation of hypothalamic mTOR can promote kisspeptin expression. Our previous study found that another cellular energy sensor AMPK mediated Sp1 regulation of hypothalamic kisspeptin transcription. It is speculated that thyroid hormone regulate the transcription of kisspeptin through mTOR-Sp1 in the hypothalamus. First, we would observe the effect of thyroid hormone on kisspeptin expression and transcription in the hypothalamic GT1-7 cells in vitro, and explore the molecular mechanism of Sp1 translocation mediated by mTOR. Then, the effect of thyroid hormone intracerebroventricular injection on the reproductive function of female rats would be detected in vivo. And the changes of kisspeptin expression in the hypothalamus and reproductive function of the conditional hypothalamic kisspeptin neurons thyroid receptor knockout mice would be observed. This would be of great significance to reveal the relationship between thyroid function and reproductive function, and be helpful to prevent and treat thyroid-related reproductive diseases.
甲状腺功能与生殖关系密切,GnRH神经元及上游kisspeptin神经元均有表达甲状腺激素受体,推测甲状腺激素可能直接调节生殖中枢。mTOR是细胞能量代谢状态的反映,激活的下丘脑mTOR可促进kisspeptin表达,我们前期研究发现,AMPK可介导Sp1调控下丘脑kisspeptin的转录,故推测甲状腺激素可能通过mTOR-Sp1通路调控kisspeptin的转录。本课题首先在体外观察甲状腺激素对下丘脑GT1-7细胞kisspeptin转录和表达的影响,并探讨其介导mTOR影响Sp1转位改变kisspeptin转录和表达的分子机制;然后在体内观察侧脑室内注射甲状腺激素对雌性大鼠生殖功能的影响,并观察下丘脑kisspeptin神经元特异性甲状腺受体敲除小鼠下丘脑kisspeptin的表达变化及生殖功能改变,这对揭示甲状腺功能与生殖之间的关系以及甲状腺相关的生殖疾病的防治都有重要意义。

结项摘要

背景:甲状腺激素在中枢调节生殖功能的研究还较少。主要研究内容:观察T3对下丘脑 GT1-7 细胞 kiss-1基因转录和表达的影响,并探讨其分子机制;观察侧脑室内注射T3对雌性大鼠生殖功能的影响,并观察下丘脑 kisspeptin 神经元特异性甲状腺受体敲除小鼠下丘脑 kisspeptin 的表达及生殖功能改变。重要结果:体外实验: T3 干预 GT1-7 细胞可以引起KISS-1基因及 kisspeptin 蛋白表达上调,主要是通过增强KISS-1基因的启动子活性来实现的。这些作用可被PI3K/Akt的抑制剂(wortmannin和LY294002)、mTOR的抑制剂(rapamycin)所阻断。免疫共沉淀显示血浆中的TRβ1可直接与PI3K的p85α亚基相互作用。T3可增加PI3K的活性,导致其下游的Akt和mTOR的磷酸化。对kiss-1基因启动子的缺失分析实验表明,T3增强其启动子活性是依赖于-191到-100的SP1结合位点。T3可以引起SP1的核转位,而rapamycin和LY294002抑制SP1核转位。EMSA实验表明,SP1能与KISS-1基因启动子的-191到-100bp相互作用;T3可使SP1与该片段结合增强,而rapamycin和LY294002则减少了他们的结合。体内实验:急性实验:小鼠侧脑室 T3 的瞬时注射可以引起小鼠下丘脑 KISS1 基因及 kisspeptin 蛋白表达增加。慢性实验: 小鼠侧脑室置管药物干预 1 周后, IT 组小鼠体重明显增加,而 IR 组小鼠体重明显减轻 。IT 组小鼠在 TSH、 FT4 及 LH 水平上均低于对照组,但 E 水平高于对照组。 IR 组小鼠 TSH 水平亦下降。 IT 组小鼠下丘脑 KISS1 基因及 kisspeptin蛋白表达较 IN 组减少;IR 组 小 鼠 下 丘 脑 KISS1 基 因 及kisspeptin 蛋白表达亦较 IN 组明显减少,IT 组与 IR 组在下丘脑Kiss1 基因及 kisspeptin 蛋白表达上无显著差异。 基因敲除小鼠8只中仅有3只出现动情周期紊乱,其余5只均可见规律、完整的动情周期,对照组6只小鼠均可见规律、完整的动情周期;2月龄基因敲除雌鼠血清FSH水平较对照组雌鼠显著降低。意义:对甲状腺相关的生殖疾病的防治有重要意义。

项目成果

期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
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专利数量(0)
A severe H7N9 pneumonia with syndrome of inappropriate antidiuresis and vitamin D deficiency.
严重 H7N9 肺炎伴抗利尿不当和维生素 D 缺乏综合征
  • DOI:
    10.1016/j.rmcr.2014.03.001
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    RESPIRATORY MEDICINE CASE REPORTS
  • 影响因子:
    1.1
  • 作者:
    Lin, Leng;Yao, Jin;Chen, Gang;Lin, Caijing
  • 通讯作者:
    Lin, Caijing
Comparison of Insulin Resistance and beta-Cell Dysfunction Between the Young and the Elderly in Normal Glucose Tolerance and Prediabetes Population: A Prospective Study
正常糖耐量和糖尿病前期人群中年轻人和老年人胰岛素抵抗和 β 细胞功能障碍的比较:一项前瞻性研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Horm Metab Res
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Bi Y;Wang W;Ning G;Wen J
  • 通讯作者:
    Wen J
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睡眠时间、白天小睡时间和骨质疏松症之间的关联因性别、更年期和睡眠质量而异
  • DOI:
    10.1210/jc.2013-3629
  • 发表时间:
    2014-08-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM
  • 影响因子:
    5.8
  • 作者:
    Chen, Gang;Chen, Ling;Ning, Guang
  • 通讯作者:
    Ning, Guang
Is Normocalcemic Primary Hyperparathyroidism Harmful or Harmless?
血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进症有害还是无害?
  • DOI:
    10.1210/jc.2014-4432
  • 发表时间:
    2015-06-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM
  • 影响因子:
    5.8
  • 作者:
    Chen, Gang;Xue, Ying;Wen, Junping
  • 通讯作者:
    Wen, Junping
Association of napping and night-time sleep with impaired glucose regulation, insulin resistance and glycated haemoglobin in Chinese middle-aged adults with no diabetes: a cross-sectional study.
中国非糖尿病中年人小睡和夜间睡眠与血糖调节受损、胰岛素抵抗和糖化血红蛋白的关系:一项横断面研究
  • DOI:
    10.1136/bmjopen-2013-004419
  • 发表时间:
    2014-07-23
  • 期刊:
    BMJ open
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    Baoying H;Hongjie C;Changsheng Q;Peijian W;Qingfei L;Yinghua L;Huibin H;Jixing L;Liantao L;Ling C;Kaka T;Zichun C;Lixiang L;Jieli L;Yufang B;Guang N;Penli Z;Junping W;Gang C
  • 通讯作者:
    Gang C

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    --
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    陈刚

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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