p38 MAPK在肺老化中作用及其亚型特异性调节机制研究

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基本信息

  • 批准号:
    81270153
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0114.呼吸系统疾病研究新技术与新方法
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31
  • 项目参与者:
    张晓雷; 蒋镭; 李洪泉; 陈星; 任晓霞; 黄隽敏; 李艳; 张雯; 王颖;
  • 关键词:

项目摘要

p38 mitogen-activated protein kinase(p38 MAPK) is a family member of the mitogen-activated protein kinases, which includes four different isoforms called .α、β、γ andδ,and their distribution is tissue-specific.Studies have shown that p38 MAPK active form, phospho-p38 MAPK in the liver, skin and other organs were signifcantly increased with senescence, and we have observed and reported the same phenomenon in the aging lung tissue of mice. However, the role of p38 MAPK in aging lung, especially its isoform-specific regulatory mechanism is unclear. Accordingly, this project intends to further compare the differences of p38 MAPK phosphorylation and protein expression levels, as well as nuclear translocation in young and elderly lung epithelial cell on basic state. Using the senescence cell model from primary human lung epithelial cell culture, combining with the siRNA interference and cell transfection techniques, involvement of p38 MAPK isoform in regulation of human lung senescence is identified, and its role in cell proliferation and senescence is investigated. Finally, lung function and structure are evaluated in mice with identified isoform interference for further validation the role of isoform-specific regulation in lung senescence. The results from this project will contribute to explore the molecular mechanism of specific involvement of p38 MAPK isoforms in the regulation of lung senescence, and develop novel approach for the prevention and treatment of senescence-associated lung diseases.
p38 MAPK是丝裂原激活蛋白激酶家族成员之一,包括α、β、γ和δ四个亚型,且其分布具有组织特异性。目前研究表明,在老化的肝、皮肤等器官组织中磷酸化p38 MAPK水平增高;同样,我们在老化小鼠肺组织中也发现并报道了同样现象。然而,p38 MAPK在肺老化中作用尤其是亚型特异性调节机制尚不清楚。据此,本课题拟进一步比较基础状态下年轻、老年人肺上皮细胞内p38 MAPK磷酸化和蛋白表达水平,以及核转位情况;利用我们已建立的人肺上皮细胞原代培养老化模型,借助siRNA干扰和细胞转染等技术,确定参与人肺老化调节的p38 MAPK亚型,并观察其在上皮细胞增殖和衰老中作用;最后,通过干扰已鉴定出的p38 MAPK特定亚型,在小鼠整体水平上进一步验证p38 MAPK特定亚型在调节肺老化中作用。所获成果将有助于揭示p38 MAPK亚型特异性调节肺老化的分子机制,并为临床防治肺老化相关疾病提供新途径。

结项摘要

肺老化是机体衰老过程中一个重要组成部分。为了解肺老化进程中的分子机制,我们利用小鼠衰老模型,发现2月龄小鼠肺脏受到脂多糖(LPS)刺激30 min时,p38 MAPK及其上下游信号分子活性迅速增加,随之又迅速下降至基础水平;然而,20月龄小鼠肺脏p38 MAPK信号通路激活出现在LPS刺激24 h,并持续激活至72 h;与此同时,与2月龄小鼠相比,20月龄小鼠肺脏在受到LPS刺激后,早期前炎细胞因子生成缺失,而后期产生增加;此外,在20月龄小鼠肺脏受到LPS刺激的一些时间点给予p38 MAPK抑制剂,可降低p38 MAPK活性、抑制NF-κB核转位和前炎细胞因子的生成。利用年轻人、老年人肺脏组织进行临床研究,结果显示:基础状态时,与年轻人相比,老年人肺脏p38 MAPK信号通路活性明显增高,并伴随前炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6表达增加;体外研究发现,年轻人原代肺脏细胞在受到LPS刺激15 min、30 min时,p38 MAPK信号通路活性明显增加,刺激1 h显著下降,至刺激4 h下降至基础水平;而老年人原代肺脏细胞p38 MAPK信号通路活性增加出现在LPS刺激16 h,至刺激24 h p38 MAPK信号通路活性仍明显高于基础水平。以上结果提示,衰老对肺脏在受到LPS刺激时的p38 MAPK信号通路激活有负性调节作用,进而加重衰老肺脏的炎性损伤。此外,在本课题基金部分支持下,我们还发现:CXCR3缺失可以弱化老化进程中肺组织局部的Th1偏倚,加重老龄小鼠肺气肿及肺纤维化程度;IL-25或者IL-33慢性暴露即可诱导出气道重塑,因此,未来针对IL-25或者IL-33的靶向治疗有可能减轻哮喘患者的气道重塑;慢性支气管炎型慢阻肺患者在运动过程中充气过度加速,导致运动能力下降,并伴随机体气道及全身炎症反应增加;肺纤维化合并肺气肿(CPFE)患者肺功能特点为肺容积正常,通气功能正常,弥散功能明显降低,总气道阻力及中心气道阻力正常,周边气道阻力增加和弹性阻力增高;综上,慢性支气管炎与CPFE是慢性气道疾病的特异表型。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Chronic bronchitis leads to accelerated hyperinflation in COPD patients during exercise
慢性支气管炎导致慢性阻塞性肺病患者在运动期间加速过度充气
  • DOI:
    10.1111/resp.12504
  • 发表时间:
    2015-05-01
  • 期刊:
    RESPIROLOGY
  • 影响因子:
    6.9
  • 作者:
    Zhang, Wen;Lu, Haitao;Huang, Kewu
  • 通讯作者:
    Huang, Kewu
Altered Th1/Th2 commitment contributes to lung senescence in CXCR3-deficient mice
Th1/Th2 承诺的改变导致 CXCR3 缺陷小鼠的肺衰老
  • DOI:
    10.1016/j.exger.2013.04.001
  • 发表时间:
    2013-08-01
  • 期刊:
    EXPERIMENTAL GERONTOLOGY
  • 影响因子:
    3.9
  • 作者:
    Huang, Junmin;Li, Zongli;Huang, Kewu
  • 通讯作者:
    Huang, Kewu
Distinct sustained structural and functional effects of interleukin-33 and interleukin-25 on the airways in a murine asthma surrogate
白细胞介素 33 和白细胞介素 25 对小鼠哮喘替代物气道的独特持续结构和功能影响
  • DOI:
    10.1111/imm.12465
  • 发表时间:
    2015-08-01
  • 期刊:
    IMMUNOLOGY
  • 影响因子:
    6.4
  • 作者:
    Li, Yan;Wang, Wei;Ying, Sun
  • 通讯作者:
    Ying, Sun
肺纤维化合并肺气肿患者的肺功能特征
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    国际呼吸杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    武宝梅;张君;常晓红;黄克武
  • 通讯作者:
    黄克武
Characteristics of IL-25 and allergen-induced airway fibrosis in a murine model of asthma
哮喘小鼠模型中 IL-25 和过敏原诱导的气道纤维化的特征
  • DOI:
    10.1111/resp.12546
  • 发表时间:
    2015-07-01
  • 期刊:
    RESPIROLOGY
  • 影响因子:
    6.9
  • 作者:
    Yao, Xiujuan;Wang, Wei;Ying, Sun
  • 通讯作者:
    Ying, Sun

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其他文献

nbsp; Interleukin-22 exacerbates airway inflammation induced by short-term exposure to cigarette smoke in mice nbsp;
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
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  • 期刊:
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肥大细胞Toll样受体在支气管哮喘中的作用研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
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  • 作者:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    Hiromi Nagata Fujishige
不同剂量过敏原对滴鼻制备急性和亚急性小鼠哮喘模型的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    孙英
日本史研究会近現代史部会大会共同研究報告について
关于日本历史研究会近代史部联合研究报告
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2022
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  • 作者:
    黄俊傑;張崑將;許怡齡;林維杰;黄克武;藤井倫明;安藤隆穂;水田洋;大塚雄太;朱琳;川尻文彦;區建英;枝川明敬;蔡大鵬;武藤 秀太郎;Yu Zhengfei;唐越之;Yu Zhengfei;武藤 秀太郎
  • 通讯作者:
    武藤 秀太郎

其他文献

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黄克武的其他基金

β2-微球蛋白通过作用肺泡巨噬细胞参与慢性阻塞性肺疾病频繁急性加重的机制研究
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相似国自然基金

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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