早期AD中LTD的受体及细胞内信号机制研究

The prevalence of Alzheimer's Disease is increasing dramatically with the acceleration of the population aging，but the etiology and pathogenesis of AD remains unclear, and there is not clinically effective treatment. So the research on mechanism, diagnosis and treatment in the early stage are especially important. The modulation of the synaptic plasticity mediated by Aβ is an important role in the early lesions. Most of the studies focus on LTP but a few on LTD where the mechanism is unclear. In present project, the mechanism of LTD in the early AD will be investigated in the different ages of AD transgenic animals and control animals by the methods of electrophysiology, behavior, biochemistry and molecular biology, morphology, focused on the role of glutamate receptors, the difference between mGlu and NMDA receptors, the role of different subtypes of these receptors. Further research will be carried on the intracellular signaling pathways, specially on Caspase, p38MAPK, STEP and mTOR, try to find the mechanism of Aβ-mediated LTD enhancement in early AD and provide more accurate theoretical basis for early AD diagnosis and treatment.

随着社会老龄化的加快，阿尔茨海默症的患病率正急剧增加。目前AD 的病因学和发病机制依然不清楚，临床上也无有效的治疗方法, 因此其早期的机制研究、诊断及治疗尤其显得重要。Aβ介导的突触可塑性变化是其早期病变的重要原因， 其中LTP的研究相对较多，而对LTD的研究较少，机制不甚清楚。本课题中，应用电生理学、行为学、生物化学与分子生物学、形态学等技术，分别在不同月龄的转基因AD模型动物及对照动物上，探讨早期AD中Aβ介导的LTD增强作用的细胞膜上及细胞内机制，着重研究谷氨酸受体的作用，比较mGlu与NMDA 受体的区别，研究不同受体亚型的作用；并进一步探讨细胞内参与的信号途径，特别研究Caspase、p38MAPK、mTOR 及STEP 等细胞内信号系统的作用，从而明确Aβ介导的LTD增强在AD 早期病理机制中的作用和相关机制，为早期AD 诊断和治疗提供更精确的理论依据。

我们研究发现在海马齿状回和CA1区弱LFS(wLFS; 1Hz for 3 min, 180 pulses)不能诱导出稳定的LTD，而急性暴露可溶性Aβ寡聚体可使弱LFS诱导出LTD。LY341495（非特异性mGluR1/5拮抗剂）可完全阻断Aβ增强的LTD，而与对照相比，D-AP5（特异性NMDA受体拮抗剂）对Aβ增强的LTD没有作用。此外，Aβ增强的LTD可被预加的DHPG（特异性mGluR1/5拮抗剂）阻塞，说明Aβ增强的LTD是mGluR1/5而非NMDAR依赖的。我们还发现p38MAPK抑制剂SB203580、突触后蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）抑制剂氧化苯胂（PAO）及原钒酸钠可阻止Aβ对LTD 增强作用。STEP的激活物MG132促进弱的LFS诱导出LTD，但不能完全阻断Aβ增强另外一个弱的LFS诱导LTD，提示STEP参与Aβ增强LTD的作用。另外，施加非选择性的半胱天冬酶（caspase）抑制剂Z-VAD-FMK及caspase-3的特异性拮抗剂Z-DEVD-FMK可逆转Aβ对LTD的增强作用。但肿瘤坏死因子-α转化酶（TACE）抑制剂TAPI-2及mTOR抑制剂雷帕霉素均无类似作用。我们还对比研究了Aβ对LTP作用的抑制。通过预灌流NR2B- NMDA受体的特异性拮抗剂ifenprodil和Ro25-6981, 以及NR2D- NMDA受体的特异性拮抗剂PPDA，我们发现这些药物本身对LTP没有作用或部分抑制，但可逆转Aβ对LTP的抑制作用。 . 我们认为在海马齿状回及CA1区Aβ可增强LTD ，这种增强作用可能与mGlu1/5受体有关，并激活了细胞内p38MAPK、STEP和caspase-3激酶，结果还提示NR2B- 或NR2D-NMDA受体也可能是预防阿尔海默氏病早期认知功能障碍的潜在靶点，为阿尔海默氏病早期机理及防治提供了新的思路。

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