神经元发育通路为基础的哌甲酯药物遗传学研究

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is the most common behavior disorder in childhood. The prevalence was estimated to be 3% - 6% among school age children. Methylphenidate is the most common used medication, though treatment response varied individually. It's recognized that genetic factors may be the most important factors affecting individual medication response. Pharmacogenetic research of ADHD medication focused much on candidate gene of pharmacodynamic pathway. The effict size of associated genes was relatively low. This study aims to perform an association study of common DNA variants of the neurodevelopmental network genes with therapeutic effect of methylphenidate in an randomized, double-blind, placebo-controlled trial, then integrate the genetic and clinical predicting variables to establish an predicting model for treatment response. The applicant has been working on pharmacogenetics of ADHD for more than ten years. We are the first to report the associations of NET with methylphenidate response, as well as ADRA2A with atomoxetine response. Two publications were cited by SCI. The applicant was awarded the Rafaelsen Young Investigator Award from CINP. The applicant studied advanced genetics in Human Genetics Research Centre of Harvard University last year. We have completed the GWAS of ADHD. This project is a progress of last funded NSFC program.

注意缺陷多动障碍（ADHD）是最常见的儿童行为障碍，患病率为学龄儿童的3%-6%。哌甲酯是最常用的治疗药物，药物反应存在个体差异。已知遗传因素是影响个体药物反应的最重要因素。国内外哌甲酯药物遗传学研究主要关注了药效学通路候选基因，关联基因的效应值较低。本项目在病因学研究最新发现的神经元发育通路基因基础上，在随机双盲安慰剂交叉对照哌甲酯治疗的ADHD患儿中，进行药物疗效的关联研究，整合基因和临床预测指标创建药物反应预测模型。申请人在ADHD的药物遗传领域已有十年以上工作积累，在国内外首先报告NET基因与哌甲酯疗效关联，ADRA2A基因与托莫西汀疗效关联，该领域的两篇论著被SCI收录，获国际神经精神药理学会青年研究者奖。去年在哈佛大学人类遗传学研究中心研修高级遗传学，完成了ADHD的疾病全基因组关联研究。本项目是申请人上一个国自然项目的深入。

注意缺陷多动障碍（ADHD）是最常见的儿童行为障碍，患病率为学龄儿童的3%-6%。哌甲酯是最常用的治疗药物，药物反应存在个体差异。已知遗传因素是影响个体药物反应的最重要因素。国内外哌甲酯药物遗传学研究主要关注了药效学通路候选基因，关联基因的效应值较低。本项目在病因学研究最新发现的神经元发育通路基因基础上进行药物疗效的关联研究，整合基因和临床预测指标创建药物反应预测模型。项目首先对哌甲酯临床治疗反应进行了深入分析，结果发现OROS MPH在ADHD儿童青少年中改善症状与ATX相似， OROS MPH达到缓解、明显好转、好转的百分比是35.3%, 45.4%, 65.5%。但药物长期依从性不佳，服药率随时间减少（在维持治疗期末、3个月、6个月和1年随访OROS MPH组74.8%, 50.4%, 38.7%, and 21.8%），最常见的不依从治疗的原因之一是缺乏疗效。这说明找到药物疗效的预测指标将有助于临床选药，针对敏感患者治疗可能提高有效率，改善治疗依从性。为改善药物治疗依从性我们为ADHD父母研制了一套短程焦点心理教育方案，并在随机对照研究中进行了效果评估。与对照组相比，心理教育干预组在1个月和3个月后的药物依从性显著提高（1个月干预组97.7%，对照组75.6%, P=0.002；3个月干预组86.4%， 对照组53.3%, P=0.001）。显示这项心理教育项目能够有效改善ADHD儿童的药物治疗依从性，为规范化治疗和研究奠定基础。之后我们在规范化剂量滴定的哌甲酯治疗样本中分析了神经元发育基因单个遗传变异、基因水平、通路水平与治疗反应的关联，其中神经发育基因集与缓解存在显著关联 (P-value 0.030812)，多基因风险评分预测症状改善(P-value 0.0181)。本研究是国际上首个使用多基因风险评分探讨神经发育基因的ADHD药物遗传学研究。上述研究结果提供了新的证据，支持神经元发育通路基因变异影响ADHD药物治疗反应。

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