肺炎链球菌辅助分泌系统SecA2/SecY2的分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    31770787
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    陈宇星
  • 依托单位：
    中国科学技术大学
  • 学科分类：
    C0501.结构生物学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The human pathogen Streptococcus pneumoniae is responsible for many infectious diseases, such as pneumonia, otitis media and meningitis, leading to over 1.6 million deaths annually in the world. We have systematically investigated the serine-rich repeat glycoprotein PsrP, which is related to the adhesion and invasion of S. pneumoniae. However, how this glycoprotein is secreted and localized at the cell surface via the accessory secretion system SecY2/SecA2 remains unknown. Here we will apply the crystallography and cryo-electron microscopy to solve the 3-D structures of the core complex SecA2-SecY2-Asp4-Asp5, and the accessory complex Asp1-3. Based on these structures, we will explore the molecular function and working mechanism of this system. These findings will illustrate the mechanisms how PsrP precursor is glycosylated and transported coupled by Asp1-3, and eventually secreted via SecY2/SecA2 system. The results will provide hints for rational design of inhibitors/vaccines against pneumococci related diseases.
肺炎链球菌是引起人类肺炎、中耳炎和脑膜炎的主要致病菌，每年导致全球超过160万人死亡。我们前期对参与肺炎链球菌粘附和侵染的富含丝氨酸糖蛋白PsrP进行了系统的研究。但是尚不清楚PsrP是如何通过辅助型分泌系统SecA2/SecY2而定位于细胞壁外的。我们将利用X射线晶体学和冷冻电镜手段，解析该辅助型分泌系统的核心复合物SecA2-SecY2-Asp4-Asp5以及外围复合物Asp1-3的三维结构，并基于结构对其分子功能和作用机制进行深入研究，揭示Asp1-3参与底物糖基化与转运分泌的耦联机制，并最终阐明SecY2/SecA2分泌系统转运和分泌PsrP的分子机制。本研究将为研发防治肺炎链球菌的药物和疫苗提供结构基础。

结项摘要

革兰氏阳性菌肺炎链球菌是重要的人类致病菌之一，可以导致中耳炎、肺炎、菌血症和脑膜炎等疾病。目前，抗生素和疫苗是治疗肺炎链球菌感染的有效手段。但是，近年来肺炎链球菌多重抗药性显著增强，而且疫苗在实际应用中不能覆盖所有血清型，具有一定的局限性，所以寻找新的靶点迫在眉睫。肺炎链球菌中的SecA2/SecY2转运系统主要负责转运肺炎链球菌富含丝氨酸糖蛋白PsrP。作为重要的毒力因子，PsrP是潜在的抗生素及疫苗靶点。我们前期对参与肺炎链球菌粘附和侵染的富含丝氨酸糖蛋白PsrP进行了系统的研究。但是尚不清楚PsrP是如何通过辅助型分泌系统SecA2/SecY2而定位于细胞壁外的。SecA2/SecY2转运系统主要由7种蛋白组分构成，包括2个核心蛋白SecA2、SecY2以及5个辅助转运蛋白Asp1/2/3/4/5。.我们解析了辅助转运蛋白Asp1/2/3三元复合物的晶体结构，分辨率为2.9埃。生化实验发现Asp1/2/3具有乙酰转移酶活性，且可以提升SecA2蛋白的ATPase酶活性，表明Asp1/2/3与SecA2之间的相互作用一定程度上可以促进底物的转运。进一步的细胞内实验发现asp1/2/3突变菌株与野生型相比，PsrP的糖基化和转运都有所改变，表明Asp1/2/3复合物不仅仅参与PsrP的转运，还可能参与了PsrP的糖基化过程。研究结果揭示了Asp1/2/3复合物在SecA2/SecY2转运系统中的作用，为辅助转运系统转运PsrP分子机制的研究打下了基础。

项目成果

期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Structural and functional insights into the Asp1/2/3 complex mediated secretion of pneumococcal serine-rich repeat protein PsrP
Asp1/2/3 复合物介导的肺炎球菌富含丝氨酸重复蛋白 PsrP 分泌的结构和功能见解
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2020.01.146
  • 发表时间：
    2020-04-09
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Guo，Cong;Feng，Zhang;Hou，Wen-Tao
  • 通讯作者：
    Hou，Wen-Tao
Crystal structure of the choline-binding protein CbpJ from Streptococcus pneumoniae
肺炎链球菌胆碱结合蛋白 CbpJ 的晶体结构
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2019.05.053
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Xu Qian;Zhang Jun-Wei;Chen Yuxing;Li Qiong;Jiang Yong-Liang
  • 通讯作者：
    Jiang Yong-Liang
Multi-functional regulator MapZ controls both positioning and timing of FtsZ polymerization
多功能调节器 MapZ 控制 FtsZ 聚合的定位和时间
  • DOI：
    10.1042/bcj20190138
  • 发表时间：
    2019-05-31
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL JOURNAL
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Feng, Zhang;Zhang, Jiahai;Chen, Yuxing
  • 通讯作者：
    Chen, Yuxing

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  • 通讯作者：
    杜育科
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  • 通讯作者：
    贺娟

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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