表观调控因子EZH2调控CD8+T细胞免疫反应的分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31300708
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    孙红星
  • 依托单位：
    中国科学院上海营养与健康研究所
  • 学科分类：
    C0801.固有免疫
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Graft versus host disease (GVHD) induced death is mainly observed in patients who received bone marrow or hematopoietic stem cell transplantation, and which severely limited the clinical application of transplantation. Allogeneic CD8+ T cells are the main effective T cells in GVHD, however, the mechanism of CD8+ T cells persistent activation in host is still elusive. Epigenetic regulation may play key role in Allogeneic CD8+ T cells. Our previous work have demonstrated that histone methylation inhibitor DZNep selectively induce apoptosis in activated CD8+ T cells while have no effect on na? ve CD8+ T cells, suggesting EZH2 involved in CD8+ T cell's immune reaction in GVHD. Further study indicated that EZH2 protein level increased dramatically as CD8 + T cells activated while modest change of H3K37me3 level was observed, indicating EZH2 may regulate the activation of CD8+ T cells via its none histone methylation activity. Therefore,based on our previous work, we intend to further inve stigate the molecular regulatory mechanism of EZH2 in human CD8+ T cell's immune reaction, especially its none histone methylation activity, thus explore new strategy for GVHD therapy.
CD8+T细胞是引起移植物抗宿主病（GVHD）的主要效应性T细胞，目前对GVHD病程中，CD8+T细胞免疫活化的分子机制仍不甚清楚，表观调控可能是影响CD8+T细胞活化的关键。我们前期的研究表明，表观调控因子EZH2抑制剂DZNep，可诱导GVHD病程中活化的CD8+T细胞凋亡，却对静息状态CD8+T细胞没有影响，提示EZH2可能是调控CD8+T细胞免疫反应的关键因子。进一步的研究表明，EZH2在人CD8+T细胞被激活后表达量急剧上升，然而H3K27me3水平却未见显著增加，表明EZH2调节CD8+T细胞活化可能通过某种未知的非组蛋白甲基化功能实现。基于此，本项目拟在已有工作基础上，在基因组及蛋白质水平上深入研究 EZH2 调控 CD8+T 细胞免疫反应的分子机制，特别是 EZH2 非组蛋白甲基化新功能对CD8+T细胞功能的影响，从而探讨以EZH为中心，治疗GVHD的新策略。

结项摘要

CD8+T细胞是引起移植物抗宿主病（GVHD）的主要效应性T细胞，目前对GVHD病程中，CD8+T细胞免疫活化的分子机制仍不甚清楚，表观调控可能是影响CD8+T细胞活化的关键。我们前期的研究表明，表观调控因子EZH2抑制剂DZNep，可诱导GVHD病程中活化的CD8+T细胞凋亡，却对静息状态CD8+T细胞没有影响，提示EZH2可能是调控CD8+T细胞免疫反应的关键因子。进一步的研究表明，EZH2在人CD8+T细胞被激活后表达量急剧上升，然而H3K27me3水平却未见显著增加，表明EZH2调节CD8+T细胞活化可能通过某种未知的功能实现。EZH2相互作用蛋白对其功能的发挥起决定性的作用。我们的研究发现了一种EZH2新的互作蛋白，即DNA修复蛋白Ku80。我们发现在T细胞正常状态下EZH2不能发挥甲基转移酶活性来甲基化Ku80。而是Ku80所参与组装的DNA-PK复合体磷酸化EZH2，改变H3K27me3的表达水平，通过促进DNA修复和抑制细胞凋亡来促进T细胞在正常活化和增殖过程中基因组的稳定性。我们的发现为EZH2的新功能拓展了思路，为临床GVHD的治疗提供了新策略和潜在靶点。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
DNA-PK-mediated phosphorylation of EZH2 regulates the DNA damage-induced apoptosis to maintain T-cell genomic integrity.
DNA-PK 介导的 EZH2 磷酸化调节 DNA 损伤诱导的细胞凋亡以维持 T 细胞基因组完整性
  • DOI：
    10.1038/cddis.2016.198
  • 发表时间：
    2016-07-28
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Wang Y;Sun H;Wang J;Wang H;Meng L;Xu C;Jin M;Wang B;Zhang Y;Zhang Y;Zhu T
  • 通讯作者：
    Zhu T
RNF216 contributes to proliferation and migration of colorectal cancer via suppressing BECN1-dependent autophagy.
RNF216 通过抑制 BECN1 依赖性自噬促进结直肠癌的增殖和迁移。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.9433
  • 发表时间：
    2016-08-09
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang H;Wang Y;Qian L;Wang X;Gu H;Dong X;Huang S;Jin M;Ge H;Xu C;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
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