慢性间歇性低压低氧通过抑制MuRF1介导的BKCa通道泛素化增强冠脉血管舒张的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81800308
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    关玥
  • 依托单位：
    河北医科大学
  • 学科分类：
    H0205.冠状动脉性心脏病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Coronary heart disease (CHD) is a common myocardial ischemic heart disease caused by insufficiency of coronary blood flow. Improving coronary flow (CF) plays important role in prevention and treatment of CHD. Our previous studies had shown that the protective effect of chronic intermittent hypobaric hypoxia (CIHH) against ischemic reperfusion is related to the increase of CF. Recently, we found that expression of β1 subunit of Large-conductance calcium-activiated potassium channel (BKCa) is increased in CIHH rats, accompanied with decreased ubiquitin ligase MuRF1. Thus we hypothesized that CIHH treatment enhanced coronary arteries vasodilatation and CF via BKCa ubiquitination and degradation mediated by MuRF1. To test the hypothesis, microvascular tension recording, patch clamp and molecular biology technologies were used to explore the relationship between increased CF and coronary vasomotion in CIHH rats, the role of BKCa in regulation of coronary vasomotor and the mechanism of BKCa ubiquitination induced by MuRF1 with CIHH treatment. The results are expected to provide direct evidence for the cardiac protection mechanism of CIHH which may have a therapeutic potential against CHD.
冠心病是一类由于冠脉血流不足造成的心肌缺血性疾病，增加冠脉血流量是冠心病防治的策略。我们以往研究显示，慢性间歇性低压低氧（CIHH）具有显著的抗缺血/再灌注心脏保护作用，表现为冠脉流量增加。近来我们发现，大鼠冠脉上具有调控舒缩功能的大电导钙激活钾通道（BKCa）在接受CIHH处理后其β1亚基表达增加，同时伴随泛素连接酶MuRF1表达减少。综上提出假说：CIHH可通过抑制MuRF1介导的BKCa泛素化，使BKCa的β1亚基表达增加、通道活性增强，导致冠脉舒张增强、血流量增加。针对以上假说我们拟应用微血管张力描记、膜片钳和分子生物学等方法着重阐明：①CIHH冠脉流量增加与冠脉舒缩之间的关系；②BKCa通道在CIHH调控冠脉舒缩中的作用；③CIHH通过MuRF1介导BKCa泛素化的分子机制。研究结果将为CIHH心脏保护作用机制提供新的证据，为冠心病等心肌缺血疾病的防治提供新的靶点。

结项摘要

冠心病是一类由于冠脉血流不足造成的常见心肌缺血性心脏疾病。增加冠脉舒张是目前冠心病等心肌缺血性心脏病的治疗策略之一。BKCa在调节冠状动脉张力中发挥着重要作用。研究表明泛素化既能影响蛋白质的降解也能影响蛋白质的活性。本项目发现大鼠在接受CIHH处理后，抗缺血-复灌损伤能力显著增强，冠脉流量增加。冠脉对高钾和U46619收缩反应没区别，但是对ET-1收缩反应减弱；内皮依赖性舒张反应和非内皮依赖性舒张反应增强。提示CIHH大鼠冠脉流量增加与其舒缩活动改变有关。预先孵育BKCa通道特异性阻断剂IBTX可部分取消CIHH组内皮依赖性舒张反应和非内皮依赖性舒张反应增强；预先孵育BKCa通道开放剂NS1619又可以增加Con组内皮依赖性舒张反应和非内皮依赖性舒张反应，提示BKCa通道参与了CIHH对冠脉舒缩反应的调控。BKCa通道β1亚基表达增加，电流增强，IBTX诱发冠脉收缩反映增强。提示CIHH处理后BKCa通道活性增强。发现CIHH处理后冠脉上BKCa通道泛素化水平降低，泛素-蛋白酶体系中E3连接酶MuRF1表达减少，MuRF1与BKCa相互作用，BKCa通道泛素化降解降低，导致BKCa通道表达增加，通道活性增强。.综上所述，本研究首次以大鼠冠脉VSMC上BKCa为研究切入点来探讨CIHH对大鼠冠脉流量的调控。在组织和细胞水平均证实CIHH对大鼠冠脉收缩减弱和舒张增强与BKCa通道有关，而且在此过程中CIHH处理通过增加大鼠冠脉BKCa通道β1亚基表达来改善大鼠BKCa通道功能，电流幅度增加，舒张增加，继而冠脉流量增加。BKCa通道表达增加、活性增强是由于泛素化降解减少。蛋白酶体系E3链连接酶MuRF1介导了其与BKCa通道两者之间的相互作用。以上结果对于提出BKCa通道参与CIHH心脏保护作用的研究证据和新的学术观点。为阐明CIHH心脏保护作用提供了新的理论依据，具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Chronic Intermittent Hypobaric Hypoxia Ameliorates Renal Vascular Hypertension Through Up-regulating NOS in Nucleus Tractus Solitarii
慢性间歇性低压缺氧通过上调孤立束核中的 NOS 改善肾血管高血压
  • DOI：
    10.1007/s12264-018-00330-z
  • 发表时间：
    2019-02-01
  • 期刊：
    NEUROSCIENCE BULLETIN
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Li, Na;Guan, Yue;Wang, Sheng
  • 通讯作者：
    Wang, Sheng

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其他文献

基于槲皮素标记的金属有机框架放疗联合阿霉素诱导宫颈癌HeLa细胞凋亡的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    实用肿瘤学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    罗丽芳;刘运铎;关玥;陈秀玮
  • 通讯作者：
    陈秀玮
PARP抑制剂联合纳米材料在恶性肿瘤治疗中的研究进展
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1000-8179.2021.11.498
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国肿瘤临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    关玥;陈秀玮
  • 通讯作者：
    陈秀玮

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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