模板控制下大环分子库的合成与肿瘤反凋亡药物靶标筛选的研究

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基本信息

  • 批准号：
    21002003
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    李笑宇
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

肿瘤细胞中高度表达的反凋亡蛋白通过蛋白质-蛋白质相互作用，抑制细胞凋亡造成肿瘤耐药性，是抗癌药物研究的重要靶标。本项目以天然产物中广泛存在的大环分子为结构基础，通过一种前沿的有机化学技术：DNA模板控制，来解决大环分子库的合成问题。构建一系列结构多样的大环分子库，并在DNA模板控制下进行针对于反凋亡蛋白的筛选，以取得活性分子和药物构效关系。为克服在药物化学中蛋白质-蛋白质相互作用"不可药化"的困难，探索药物研究中新的途径，从有机化学的角度上进行创新性的研究。

结项摘要

肿瘤细胞中高度表达的蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用和蛋白质-核酸相互作用，抑制细胞凋亡，促进肿瘤生长，造成肿瘤耐药性和侵袭性，是靶向型抗肿瘤药物研究的重要靶标。本项目以天然产物中广泛存在的环状分子为结构基础，通过一种前沿的有机合成技术：DNA 模板控制下的有机合成，来解决大环分子库和天然产物分子库的合成问题。通过构建一系列结构多样的分子库，在 DNA 模板控制下进行对于肿瘤细胞中重要靶点的筛选，以取得活性分子和药物构效关系。为进一步探索药物研究中新的途径，从有机化学的角度上进行创新性的研究。.首先，本项目发展了一种新颖的 DNA 模板控制技术，通过利用特殊碱基 deoxyinosine (I) 的碱基配对的“非选择性”，设计了一种“通用模板 (universal template)”，从而能够仅仅以一个 DNA 模板，来构建整个DNA 编码的分子库，而不论体系中有多少个不同的化合物和不同的编码。 该技术克服了现有技术在模板设计和合成上的一个瓶颈问题。第二，利用通用模板和 DNA 编码，我们合成了两种类型的化学多样性分子库：多肽大环分子库和基于唾液酸结构骨架的天然产物类似物分子库。现在分子库的化合物数量已经达到 20,000 以上。我们进行了对这些分子库的质谱表征，确认了分子库的合成质量。第三，我们进行了这些分子库对蛋白质靶点的筛选工作。在对模型蛋白质 streptavidin，CA-II 的筛选验证了单一模板技术的适用性之后，对恶性肿瘤相关靶点 BRD4 的筛选发现了针对这一靶点的构效关系 (SAR) 和一系列结构新颖，能够和 BRD4 选择性结合的大环分子。最后，我们将单一模板技术中的光裂解连接基团的策略进行延伸，发展了一种高通量进行化学反应成键的筛选方法。.总之，本项目的研究成果提供了一种新颖的DNA模板控制下分子库合成技术，获得了 DNA 编码的大环分子和天然产物分子库。该技术的文章发表之后也获得了一定认可。被称为该领域中的一个“breakthrough” 和 “JACS Spotlight”，“The Scientist” 杂志的报道。相关分子库的筛选结果获得了针对 BRD4 这一重要靶点的全新构效关系和选择性结合的大环分子化合物。这些成果均为本项目的进一步延伸，进行针对 BRD4 和其他药物靶点的抑制剂研究和深入的药物化学的研究提供了良好起点。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Multistep DNA-Templated Synthesis Using a Universal Template
使用通用模板进行多步 DNA 模板合成
  • DOI：
    10.1021/ja409936r
  • 发表时间：
    2013-11-27
  • 期刊：
    JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
  • 影响因子：
    15
  • 作者：
    Li, Yizhou;Zhao, Peng;Li, Xiaoyu
  • 通讯作者：
    Li, Xiaoyu
DNA-directed formation of peptide bond: a model study toward DNA-programmed peptide ligation
DNA 引导的肽键形成：DNA 编程肽连接的模型研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Tetrahedron
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Zhang, Chi;Zhang, Chi;Li, Yizhou;Li, Yizhou;Zhang, Mingda;Zhang, Mingda;Li, Xiaoyu;Li, Xiaoyu
  • 通讯作者：
    Li, Xiaoyu
Photoaffinity Labeling of Small-Molecule-Binding Proteins by DNA-Templated Chemistry
通过 DNA 模板化学对小分子结合蛋白进行光亲和标记
  • DOI：
    10.1002/anie.201302161
  • 发表时间：
    2013-09-02
  • 期刊：
    ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Li, Gang;Liu, Ying;Li, Xiaoyu
  • 通讯作者：
    Li, Xiaoyu
Detection of bond formations by DNA-programmed chemical reactions and PCR amplification
通过 DNA 编程化学反应和 PCR 扩增检测键的形成
  • DOI：
    10.1039/c2cc35230c
  • 发表时间：
    2012-01-01
  • 期刊：
    CHEMICAL COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Li, Yizhou;Zhang, Mingda;Li, Xiaoyu
  • 通讯作者：
    Li, Xiaoyu

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  • 发表时间：
    --
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    刘振华;赵英时;李笑宇;胡月明
  • 通讯作者：
    胡月明

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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