VHLα蛋白异构体鉴定分析及其生物学功能研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81672796
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    刘彦斌
  • 依托单位：
    济宁医学院
  • 学科分类：
    H1804.肿瘤遗传与进化
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Von Hippel–Lindau (VHL) is an important tumor suppressor gene, whose mutation relates to more than 90% clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). We have predicted and experimentally demonstrated the existance of an alternative translation variant of VHL, which preserves ubiquitin E3 ligase activity and soft agar colony formation inhibition capacity. Preliminary data suggests VHLα associates with hnRNPA2B1 and regulates its expression. Our results suggested a novel protein with unknown biological function to be deciphered..In this project we will analyze the endogenous expression of VHLα and identify its translational start codon, elucidate the underlying molecular mechanism of alternative translation initiation, define its biological function and the potential role in renal carcinogenesis. Our study will contribute to the comprehensive understanding of subtle post-transcriptional modulation and the diversified biological function of VHL.
Von Hippel–Lindau (VHL)是重要抑癌基因，临床上90%以上的肾透明细胞癌发生与VHL突变相关。申请者通过预测分析及前期实验表明VHL存在选择性翻译起始的蛋白异构体VHLα；VHLα具有泛素E3连接酶活性及软琼脂克隆形成抑制能力。初步实验结果显示VHLα与核不均一核糖核蛋白hnRNPA2B1相互作用并调控其表达。上述结果显示，VHLα可能是一个有潜在的新的生物学功能的未知蛋白。.本项目将进一步鉴定VHLα的内源表达及翻译起始位点，解析其选择性翻译起始的分子机制，阐明其未知的生物学功能及其在肾癌发生中的潜在作用。本研究将有助于全面认识VHL基因的转录后调控及其多样化的生物学功能。

结项摘要

申请人项目前期的工作表明重要的抑癌基因VHL存在选择性翻译起始的蛋白异构体VHLα；VHLα具有泛素E3连接酶活性以及软琼脂克隆形成抑制能力；初步结果显示VHLα与核不均一核糖核蛋白hnRNPA2B1相互作用并调控其表达。表明VHLα可能是一个有潜在的新的生物学功能的未知蛋白。本项目的主要研究内容包括鉴定VHLα；VHLα的体内表达分析；VHLα选择性翻译的分子机制；VHLα生物学功能鉴定。重要的结果包括：.1. 结合质谱鉴定和提前导入终止密码子结果，我们采用了连续点突变的方法，确定了43位CTG为VHL新的翻译起始位点。CTG同义突变取消了VHLα翻译；.2.发现eIF2A介导了VHLα翻译。过表达eIF2A导致VHLα蛋白上升，敲低eIF2A导致VHLα蛋白下降。ATA处理后导致VHLα随时间上升，Acriflavin处理导致VHLα以剂量依赖.方式下降。ATA和Acriflavin处理并不影响VHL转录本。.3.发现了VHLα翻译受到解旋酶eIF4A抑制。shRNA介导eIF4A, Ded1, DHX29, RHA和VAS特异性敲低，其中eIF4A沉默后VHLα蛋白明显上升。反之，eIF4A过表达VHLα翻译受到明显抑制。同样，eIF4A抑制剂处理后VHLα表达上升。.4.发现了VHLα主要定位于细胞质，提示其生理功能的主要场所为细胞质而非细胞核。.5.发现了hnRNPA2B1直接与VHL转录本5‘’端对应8个氨基酸五联体重复的区域结合，进而促进VHLα的选择性翻译。.6.VHLα N末端是其介导hnRNPA2B1赖氨酸274和305泛素化必需的。.7.肾癌中异常高表达c-myc作为上游癌信号正向调控hnRNPA2B1转录。.8.VHLα和hnRNPA2B1形成一个肿瘤抑制性的反馈回路。.总而言之，我们鉴定了肿瘤抑制性的VHL翻译异构体，真核翻译起始因子eIF2A和RNA解旋酶eIF4A参与了VHLα的选择性翻译。hnRNPA2B1一方面通过与VHL转录本5‘端结合促进VHLα翻译，另一方面受到VHLα介导的泛素化降解，从而构成一个肿瘤抑制性的反馈回路。我们的结果提示在c-myc信号异常活跃的肾癌中，eIF4A抑制剂可能通过激活VHLα-hnRNPA2B1环路，从而发挥抗肿瘤的作用。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification of STXBP6-IRF1 positive feedback loop in regulation of PD-L1 in cancer
鉴定 STXBP6-IRF1 正反馈环在癌症中调节 PD-L1
  • DOI：
    10.1007/s00262-020-02678-6
  • 发表时间：
    2020-07-22
  • 期刊：
    CANCER IMMUNOLOGY IMMUNOTHERAPY
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Liu, Yanbin;Huang, Zhicong;Wang, Haihe
  • 通讯作者：
    Wang, Haihe
Identification of anti-tumoral feedback loop between VHLα and hnRNPA2B1 in renal cancer
鉴定肾癌中 VHL α 和 hnRNPA2B1 之间的抗肿瘤反馈环
  • DOI：
    10.1038/s41419-020-02861-8
  • 发表时间：
    2020-08-11
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Liu, Yanbin;Zhang, Hui;Huang, Haide
  • 通讯作者：
    Huang, Haide
Metastatic Phosphatase PRL-3 Induces Ovarian Cancer Stem Cell Sub-population through Phosphatase-Independent Deacetylation Modulations
转移性磷酸酶 PRL-3 通过磷酸酶独立的脱乙酰化调节诱导卵巢癌干细胞亚群
  • DOI：
    10.1016/j.isci.2019.100766
  • 发表时间：
    2019-12
  • 期刊：
    ISCIENCE
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Zhang Mingming;Wei Yanli;Liu Yanbin;Guan Wen;Zhang Xiaomei;Kong Jianqiu;Li Hui;Yang Shulan;Wang Haihe
  • 通讯作者：
    Wang Haihe
MIAT inhibits proliferation of cervical cancer cells through regulating miR-150-5p
MIAT通过调控miR-150-5p抑制宫颈癌细胞增殖
  • DOI：
    10.1186/s12935-020-01338-0
  • 发表时间：
    2020-06-15
  • 期刊：
    CANCER CELL INTERNATIONAL
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Liu, Yanbin;Li, Xingzhi;Huang, Yali
  • 通讯作者：
    Huang, Yali
LINC00973 is involved in cancer immune suppression through positive regulation of Siglec-15 in clear-cell renal cell carcinoma.
LINC00973 在透明细胞肾细胞癌中通过 Siglec-15 的正向调节参与癌症免疫抑制
  • DOI：
    10.1111/cas.14611
  • 发表时间：
    2020-10
  • 期刊：
    Cancer science
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Liu Y;Li X;Zhang C;Zhang H;Huang Y
  • 通讯作者：
    Huang Y

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    Chen Xinguang1,2 Liu Yanbin1 1(Laboratory for Inte
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  • 期刊：
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  • 作者：
    李军;徐大波;付强;刘彦斌
  • 通讯作者：
    刘彦斌

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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