组蛋白H3K36二甲基转移酶NSD2在生发中心B细胞反应中的功能及机制研究

Generation of highly protective antibodies is predominantly dependent on germinal center (GC) response. In GC, activated B cells undergo vigorous expansion, somatic hypermutation of immunoglobulin genes and antigen-based selection. Along with these processes, the affinity of antibody increases, a phenomena known as affinity maturation, which is the main function of GC response. Functional GC response provides highly protective antibodies to protect against pathogen infection, whereas dysregulated GC response would lead to pathogenic diseases, such as B cell lymphoma. Despite recent progresses about GC response, epigenetic regulation mechanisms of GC response remain not well understood. In this proposal, we found that loss of NSD2, a H3K36 dimethylase, impaired GC response and antibody affinity maturation. We will further examine the exact role of NSD2 in GC response, explore the underlying mechanisms and identify the specific molecules downstream of NSD2 during GC response. We will also try to explore the role NSD2 in GCB-derived B cell lymphomas. With these studies, we hope to provide new insights into development of novel vaccines and therapeutics of B cell lymphoma.

机体高亲和力抗体的产生依赖于生发中心（Germinal Center, GC）B细胞反应。活化的B细胞在GC内通过大量增殖、体细胞高频突变和选择过程使机体所产生抗体的亲和力越来越高，从而完成亲和力成熟。正常的GC反应可以为机体提供高亲和力的抗体抵抗外界感染，然而失调的GC反应则会导致B细胞淋巴瘤等病理状态。尽管近几年来关于GC调控机制的研究有了很多进展，在表观遗传层面对GCB细胞反应的了解还较少。在本项目中，我们发现组蛋白H3K36二甲基转移酶NSD2缺失抑制GCB细胞反应和亲和力成熟。我们将进一步阐明NSD2在GC反应中的功能和机制，寻找鉴定NSD2调控GC反应所依赖的下游分子并通过拯救实验来验证。同时我们也将研究NSD2在GCB来源的淋巴瘤发病过程中的作用。了解GCB细胞反应的表观遗传调控机制将会为新型疫苗的设计和B细胞淋巴瘤的诊疗提供新的思路和方法。

生发中心B细胞应答是B细胞免疫应答的关键步骤，对于抗体亲和力成熟至关重要。在生发中心，B细胞首先在暗区进行体细胞高频突变，使得BCR对抗原的亲和力多样化，进而在亮区通过FDC和Tfh的辅助，阳性选择突变之后亲和力更高的生发中心B细胞，完成亲和力成熟。然而生发中心B细胞这一选择过程的分子调控机制尚不清楚。本项目围绕这一科学问题，通过研究我们发现：组蛋白H3K36me2甲基转移酶Nsd2在生发中心B细胞应答和阳性选择过程中具有重要调控作用。一方面，生发中心B细胞表达的Nsd2通过促进细胞骨架相关蛋白的表达，促进生发中心B细胞与滤泡树突状细胞之间的粘附性相互作用来保证阳性选择和抗体亲和力成熟的顺利进行（Cell Reports 2018）。另一方面T细胞表达的Nsd2通过促进滤泡辅助T细胞的分化和维持来间接促进生发中心B细胞反应（J Exp Med 2020）。这些研究成果首次报道了调控GCB-FDC粘附性相互作用的表观遗传分子机制，为人为操控生发中心反应提供了潜在的易于靶向的靶点，同时拓宽了我们对于Tfh细胞分化和维持的表观遗传调控机制的认知。

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