S100A6阻抑阿尔茨海默病脑内β-淀粉样蛋白沉积的分子生物学机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81071004
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    36.0万
  • 负责人：
    王占友
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

S100A6是一种与锌离子以高亲和力结合的金属蛋白，我们的前期研究结果证实在高锌饲养的阿尔茨海默病(AD)转基因小鼠脑内，锌离子通过键接相邻β-淀粉样蛋白(Aβ)分子促进Aβ沉积，且伴随着Aβ老年斑周围出现大量S100A6阳性的神经胶质细胞，因此，我们推测S100A6可能具有与Aβ竞争锌离子从而延缓Aβ沉积的作用。本项目拟采用转染S100A6基因的COS-7细胞与老龄AD转基因小鼠或AD病人脑片共培养技术，分析S100A6是否具有与脑片中的Aβ竞争锌离子从而使Aβ解聚的作用。同时，建立神经胶质细胞特异性高表达S100A6的转基因小鼠，并将此小鼠与AD转基因小鼠杂交获得高表达S100A6的AD转基因小鼠模型，分析S100A6高表达对脑锌代谢、Aβ沉积、胶质细胞激活和学习记忆能力的影响，探讨S100A6阻抑AD小鼠脑内Aβ沉积的分子机制，为将S100A6作为防治AD的新靶点提供充分的理论依据。

结项摘要

S100A6是一种与锌离子以高亲和力结合的金属蛋白，我们的研究结果证实在高锌饲养能加重阿尔茨海默病 (AD) 转基因模型小鼠脑内Aβ沉积，同时在Aβ老年斑周围可见大量S100A6阳性的星形胶质细胞聚集。将转染S100A6基因的COS-7细胞以及S100A6蛋白与28月龄APP/PS1转基因小鼠脑片共培养，发现与S100A6-Cos-7细胞或S100A6蛋白共培养的APP/PS1转基因小鼠大脑切片中Aβ老年斑解聚。因此我们推测S100A6可能具有与Aβ竞争锌离子从而延缓Aβ沉积的作用。随后我们成功构建了神经胶质细胞特异性高表达S100A6的AD转基因模型小鼠 (APP/PS1/S100A6小鼠)，通过行为学研究发现APP/PS1/S100A6小鼠空间学习和记忆能力增强，脑内Aβ老年斑沉积显著减少。综上，我们的研究表明高锌处理后小鼠大脑神经胶质细胞内S100A6的表达增高；S100A6能够通过竞争性的结合锌离子使Aβ-Zinc复合物解聚；星形胶质细胞内过表达S100A6能够减少APP/PS1转基因小鼠脑内老年斑的形成，改善学习记忆能力。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（1）
科研奖励数量（5）
会议论文数量（5）
专利数量（0）
Valproate reduces tau phosphorylation via cyclin-dependent kinase 5 and glycogen synthase kinase 3 signaling pathways
丙戊酸通过细胞周期蛋白依赖性激酶 5 和糖原合酶激酶 3 信号通路减少 tau 磷酸化
  • DOI：
    10.1016/j.brainresbull.2011.03.006
  • 发表时间：
    2011-05-30
  • 期刊：
    BRAIN RESEARCH BULLETIN
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Hu, Jiang-Ping;Xie, Jing-Wei;Wang, Zhan-You
  • 通讯作者：
    Wang, Zhan-You
Disruption of the CaMKII/CREB Signaling is Associated with Zinc Deficiency-Induced Learning and Memory Impairments
CaMKII/CREB ​​信号传导的破坏与缺锌引起的学习和记忆障碍有关
  • DOI：
    10.1007/s12640-010-9206-y
  • 发表时间：
    2011-05-01
  • 期刊：
    NEUROTOXICITY RESEARCH
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Gao, Hui-Ling;Xu, He;Wang, Zhan-You
  • 通讯作者：
    Wang, Zhan-You
锌缺乏对小鼠海马长时程增强的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    解剖科学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王佐周;高慧玲;徐赫;王涛;王占友;WANG Zuo-zhou1, GAO Hui-ling2, XU He2, WANG Tao2,;2. Laboratory of Cell Engineering, China Medical U
  • 通讯作者：
    2. Laboratory of Cell Engineering, China Medical U
Hypoxia-triggered m-calpain activation evokes endoplasmic reticulum stress and neuropathogenesis in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease
缺氧触发的 m-钙蛋白酶激活在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中引起内质网应激和神经发病机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    CNS Neurosci Ther.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang CY;Xie JW;Wang T;Xu Y;Cai JH;Wang X;Zhao BL;An L;王占友
  • 通讯作者：
    王占友
Deferoxamine inhibits iron induced hippocampal tau phosphorylation in the Alzheimer transgenic mouse brain
去铁胺抑制阿尔茨海默病转基因小鼠大脑中铁诱导的海马 tau 蛋白磷酸化
  • DOI：
    10.1016/j.neuint.2012.12.005
  • 发表时间：
    2013-01-01
  • 期刊：
    NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Guo, Chuang;Wang, Pu;Wang, Zhan-You
  • 通讯作者：
    Wang, Zhan-You

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其他文献

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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
    松田正司
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    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    解剖科学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    解晓晨;滕卫平;王占友;单忠艳
  • 通讯作者：
    单忠艳
锌转运体 ZNT7 在 Alzheimer 病动物模型 APP/ PS1 转基因鼠脑内的表达
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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    王占友
锌转运体 ZNT1 在人阿尔茨海默病大脑的定位
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于丹;张丽红;荣明;王占友;王辛;郑玮
  • 通讯作者：
    郑玮

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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