小分子抑制剂JNJ-165通过非ATP竞争性结合机制对BCR/ABL的抑制作用研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81500110
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    尤良顺
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Chronic myeloid leukemia (CML) is a common malignant disease derived from hematopoietic stem cell. In the last 15 years, the targeted therapy of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) achieved great success, but nearly 35% of the patients would be drug-resistance, and the other patients, although achieved molecular genetics remission, the minimal residual disease of BCR/ABL persisted. Importantly, the effects of TKIs on accelerated and blastic phase of CML are poor. Recent research shows that, CML exists leukemia stem cell(LSC), which also expresses BCR/ABL protein. TKIs as ATP-competitive inhibitors have no effect on the CML LSC BCR/ABL fusion gene. CML LSC is the source of CML disease progression and recurrence. The ATP-competitive independent pathway of degrading BCR/ABL protein may be an effective approach to overcome this limitation. Our previous study of small molecule inhibitor JNJ-165 showed that it down-regulated BCR/ABL of T315I mutation, and we hypothesize that the molecular mechanism of JNJ-165 may be an ATP-competitive independent pathway, which also have the inhibitory effect on LSC BCR/ABL. In this study, we will investigate the mechanism of JNJ-165 from the aspects of transcription, translation and protein degradation of BCR/ABL.
慢性粒细胞白血病（CML）是血液系统常见的恶性肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗CML取得了很大的成功，但近35%的患者会发生耐药，另一部分患者虽然分子遗传学缓解，但BCR/ABL的残留病灶持续存在，并且TKI对加速期及急变期CML疗效差。研究表明，CML存在白血病干细胞（LSC），其也表达BCR/ABL，大多数TKI作为ATP竞争性抑制剂对CML LSC的BCR/ABL没有作用，是CML疾病进展、复发的根源。非ATP竞争性的BCR/ABL抑制途径可能是克服这种局限性的重要新方法。我们前期工作发现小分子抑制剂JNJ-165显著下调TKI全耐药具有T315I位点突变的BCR/ABL，且不依赖p53通路，推测其抑制BCR/ABL的机制为非ATP竞争性结合途径，可能对LSC BCR/ABL具有降解作用，我们将从转录、翻译及蛋白降解等方面阐明其分子机制。

结项摘要

慢性粒细胞白血病（CML）是血液系统常见的恶性肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗CML取得了很大的成功，但近35%的患者会发生耐药，另一部分患者虽然分子遗传学缓解，但BCR/ABL的残留病灶持续存在，并且TKI对加速期及急变期CML疗效差。研究表明，CML存在白血病干细胞（LSC），其也表达BCR/ABL，大多数TKI作为ATP竞争性抑制剂对CML LSC的BCR/ABL没有作用，是CML疾病进展、复发的根源。非ATP竞争性的BCR/ABL抑制途径可能是克服这种局限性的重要新方法。我们前期工作发现小分子抑制剂JNJ-165显著下调TKI全耐药具有T315I位点突变的BCR/ABL，且不依赖p53通路，推测其抑制BCR/ABL的机制为非ATP竞争性结合途径，可能对LSC BCR/ABL具有降解作用。本项目从BCR/ABL的启动子、转录、翻译、蛋白降解各个水平阐明其下调BCR/ABL的分子机制，发现JNJ-165不仅能从转录水平上下调BCR/ABL基因的表达，而且能通过激活PP2A/SHP-1通路使得BCR/ABL去磷酸化，最终通过蛋白酶体和自噬溶酶体途径降解BCR/ABL，具有不同于TKIs通过ATP竞争性结合抑制BCR/ABL激酶活性的特点。并且通过体内研究，发现JNJ-165能够增强传统TKIs的疗效，对于提高TKIs耐药CML患者的疗效及改善预后，尤其对于BCR/ABL突变耐药的CML具有重要的理论意义和应用前景。. 本项目实施至今，作为第一作者（或共同第一）及第一作者单位在国际专业刊物发表SCI论文7篇。发表SCI影响因子（IF）较高的论文有Journal of hematology & oncology（IF6.263）、Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（IF6.217）各1篇。以该课题为重要成果已分别获得浙江省医药卫生科技奖一等奖、浙江省科技进步二等奖各1项。在本项目基础上进一步获得国家自然科学基金面上项目资助1项。

项目成果

期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
The crosstalk between autophagic and endo-/exosomal pathways in antigen processing for MHC presentation in anticancer T cell immune responses.
抗癌 T 细胞免疫反应中 MHC 呈递的抗原加工中自噬和内/外泌体途径之间的串扰
  • DOI：
    10.1186/s13045-017-0534-8
  • 发表时间：
    2017-10-23
  • 期刊：
    Journal of hematology & oncology
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    You L;Mao L;Wei J;Jin S;Yang C;Liu H;Zhu L;Qian W
  • 通讯作者：
    Qian W
The novel anticancer agent JNJ-26854165 is active in chronic myeloid leukemic cells with unmutated BCR/ABL and T315I mutant BCR/ABL through promoting proteosomal degradation of BCR/ABL proteins.
新型抗癌剂 JNJ-26854165 通过促进 BCR/ABL 蛋白的蛋白酶体降解，对具有未突变 BCR/ABL 和 T315I 突变 BCR/ABL 的慢性粒细胞白血病细胞具有活性
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.13951
  • 发表时间：
    2017-01-31
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    You L;Liu H;Huang J;Xie W;Wei J;Ye X;Qian W
  • 通讯作者：
    Qian W
ERG11 Gene Mutations and MDR1 Upregulation Confer Pan-Azole Resistance in Candida tropicalis Causing Disseminated Candidiasis in an Acute Lymphoblastic Leukemia Patient on Posaconazole Prophylaxis.
ERG11 基因突变和 MDR1 上调导致热带念珠菌对泛唑耐药，导致接受泊沙康唑预防的急性淋巴细胞白血病患者出现播散性念珠菌病
  • DOI：
    10.1128/aac.02496-16
  • 发表时间：
    2017-07
  • 期刊：
    Antimicrobial agents and chemotherapy
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    You L;Qian W;Yang Q;Mao L;Zhu L;Huang X;Jin J;Meng H
  • 通讯作者：
    Meng H
Combing oncolytic adenovirus expressing Beclin-1 with chemotherapy agent doxorubicin synergistically enhances cytotoxicity in human CML cells in vitro.
  • DOI：
    10.1038/aps.2017.100. Epub 2017 Sep 14.
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Acta Pharmacol Sin.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li Li;Liangshun You;Li ping Mao;Shenhe Jin;Xiaohui Chen;Wenbin Qian
  • 通讯作者：
    Wenbin Qian
Combing oncolytic adenovirus expressing Beclin-1 with chemotherapy agent doxorubicin synergistically enhances cytotoxicity in human CML cells in vitro
将表达 Beclin-1 的溶瘤腺病毒与化疗药物阿霉素相结合可协同增强体外人 CML 细胞的细胞毒性。
  • DOI：
    10.1038/aps.2017.100
  • 发表时间：
    2018-02-01
  • 期刊：
    ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Li, Li;You, Liang-shun;Qian, Wen-bin
  • 通讯作者：
    Qian, Wen-bin

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ITF2357体外对急性髓系白血病细胞增殖的抑制作用及机制探讨
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    金洁
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  • 通讯作者：
    金洁

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自噬增强外泌体介导的抗原递呈在抗淋巴瘤中的作用及机制研究
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相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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