基于骨髓间充质干细胞“归巢”的补肾活血化浊方调控Wilson病TX小鼠肝纤维化肝再生代谢组学研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81774299
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3108.中医内科学
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2017
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Liver failure induced by hepatic fibrosis is the main cause of death in patients with Wilson disease,it is the difficulty point of encephalopathy and liver disease.The study group carried on the related research in early stage to WD hepatic fibrosis,found that Gandouling can interfere with the expression of p38MAPK signaling pathway and induced the apoptosis of hepatic stellate cells ,and it has obvious regulation effect on WD marker metabolites.BMSCs is a new methods in the study of hepatic fibrosis,liver regeneration is a new target for prevention and treatment of hepatic fibrosis.However, it is not clear that the mechanism of Gandouling promoting the BMSCs to intervence liver regeneration .According to the pathogenesis of kidney essence deficiency, phlegm and blood stasis blocking collaterals of WD hepatic fibrosis , and the TCM attribute of kidney essence of BMSCs, so we think,tonifying kidney and promoting blood circulation and removing turbidity, which is not only consistent with the TCM pathogenesis of WD hepatic fibrosis,but also agree with the TCM connotation of BMSCs,Gandouling can promote the homing of BMSCs, regulate the liver regeneration, treatment the hepatic fibrosis. This subject continue to take the p38MAPK signaling pathway as the breakthrough point, metabonomics as the research tool,combining traditional Chinese medicine research with stem cell technology,seeking for the target of combining traditional Chinese medicine compound with stem cells,to find a new therapeutic method for the difficult disease of hepatic fibrosis in WD.
Wilson病(Wilson disease,WD)肝纤维化引起的肝功能衰竭是WD患者死亡主要原因,是脑病与肝病学科交叉研究的难点。课题组前期对WD肝纤维化进行相关研究,发现肝豆灵有干预p38MAPK信号通路诱导肝星状细胞凋亡的作用,对WD代谢产物有调节效应。骨髓间充质干细胞(BMSCs)是肝纤维化研究的新手段,肝再生是肝纤维化防治的新靶点,但肝豆灵促进BMSCs干预WD肝纤维化、调控肝再生机制尚不明确。根据WD肝纤维化“肾精亏虚、痰瘀阻络”病机及BMSCs中医“肾精”属性,课题组假设:补肾活血化浊法既符合WD肝纤维化中医病机,同时与BMSCs中医内涵相切合,肝豆灵能够促进BMSCs归巢,调控肝再生,治疗肝纤维化。本课题继续以p38MAPK信号通路为切入点,代谢组学为研究工具,将中医药基础研究与干细胞技术有机结合,寻找中药复方与干细胞结合的靶点,为疑难疾病WD肝纤维化寻求新的治疗方法。

结项摘要

Wilson病(Wilson disease,WD)肝纤维化引起的肝功能衰竭是WD患者死亡主要原因,骨髓间充质干细胞(BMSCs)是肝纤维化研究的新手段,肝再生是肝纤维化防治的新靶点,本课题探讨补肾活血化浊方肝豆灵促进BMSCs归巢,调控肝再生治疗肝纤维化的机制。项目研究内容及结果如下:.①采用全骨髓冲洗法分离小鼠骨髓间充质干细胞,进行形态学观察,免疫荧光染色鉴定 BMSCs,LV3­空载慢病毒标记 BMSCs、鉴定,说明成功分离培养BMSCs;流式细胞仪检测LV3­空载慢病毒标记的 BMSCs表面抗原,说明慢病毒感染不改变BMSCs的表型,可用于下一步BMSCs移植。.②LV3­空载慢病毒标记BMSCs在肝脏表达,移植后第4周,激光共聚焦显微镜显示肝脏切片可见绿色荧光表达,可证明LV3-空载慢病毒标记的BMSCs存活并定植于小鼠肝脏,表明标记成功。.③HE、Mosson染色及TX小鼠肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量表达,说明4月龄TX小鼠符合肝纤维化模型要求,证实BMSCs及肝豆灵可改善TX小鼠肝纤维化程度。.④TUNEL法检测肝状细胞凋亡,说明补肾活血化浊方联合BMSCs移植治疗可有效抑制肝细胞凋亡修复肝损伤,改善肝纤维化程度。.⑤采利用Western-Blot及RT-PCR技术检测TGF-β1,BMP-7,p38MAPK,p-p38MAPK的表达,分析补肾活血化浊方肝豆灵及BMSCs均能通过降低TGF-β1,p38MAPK,p-p38MAPK的表达,提高BMP-7的表达,同时肝豆灵具有促进BMSCs归巢,改善肝纤维化的作用。.⑥利用代谢组学技术对TX小鼠肝纤维化肝组织相关代谢物水平进行检测标记,从代谢组学角度分析补肾活血化浊方促进BMSCs改善Wilson病肝纤维化的作用机制。不同干预方法可能通过调节小分子物质代谢紊乱,对TX小鼠肝纤维化有一定的改善作用。.本课题按照申请书,以实验动物为研究对象,环环相扣,验证了预定设想,完成了预期计划,为肝豆状核变性的治疗难点肝纤维化探索新的治疗手段,为中药复方制剂肝豆灵临床应用提供实验基础及理论依据。

项目成果

期刊论文数量(11)
专著数量(0)
科研奖励数量(3)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Diferentially expressed lncRNAs in liver tissues of TX mice with hepatolenticular degeneration.
肝豆状核变性 TX 小鼠肝组织中差异表达的 lncRNA。
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Scientific Reports
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Juan Zhang;Ying Ma;Daojun Xie;Yuancheng Bao;Wenming Yang;Han Wang;Huaizhou Jiang;Hui Han;Ting Dong
  • 通讯作者:
    Ting Dong
补肾活血化浊中药联合驱铜治疗肝豆状核变性患者血清学、尿铜指标、精神神经症状及中医证型的变化与疗程的关系探讨
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    辽宁中医杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    陈宏;张娟;王云宝;王谢;马莹
  • 通讯作者:
    马莹
肝豆灵对铜负荷肝纤维化模型大鼠肝组织中转化生长因子β_1、血小板源性生长因子表达的影响
  • DOI:
    10.16841/j.issn1003-8450.2019.04.01
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    甘肃中医药大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    张娟;鲍远程;谢道俊;韩辉;童建兵;周磊;杨波;黄晓峰;魏亮妹;陈宏;王云宝
  • 通讯作者:
    王云宝
肝豆状核变性患者肝纤维化无创诊断模型与中医证型相关性研究
  • DOI:
    10.3969/j.issn.1008-0805.2019.12.036
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    时珍国医国药
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    张娟;王云宝;谢道俊;鲍远程;韩辉;董婷;杨波;黄晓峰;陈宏;马莹
  • 通讯作者:
    马莹
肝豆状核变性肝纤维化的中西医发病机制及治疗研究进展
  • DOI:
    10.19763/j.cnki.2096-7403.2020.04.20
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    山西中医药大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    马莹;张娟;陈宏;王云宝
  • 通讯作者:
    王云宝

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  • 发表时间:
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  • 作者:
    杨文文;韦海燕;曹萌;张娟
  • 通讯作者:
    张娟
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  • 期刊:
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    师修昌
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    生命科学研究
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    聂唯;马小倩;刘亮;张娟;王维
  • 通讯作者:
    王维
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  • DOI:
    10.13417/j.gab.040.000042
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    基因组学与应用生物学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    禹保军;虎红红;王卫振;郭菊;黄增文;王影;周子航;顾亚玲;蔡正云;辛国省;张娟
  • 通讯作者:
    张娟

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张娟的其他基金

基于p38MAPK信号通路的解毒化浊祛瘀方对铜负荷大鼠肝星状细胞凋亡干预的代谢组学研究
  • 批准号:
    81202692
  • 批准年份:
    2012
  • 资助金额:
    23.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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