抗衰老因子GDF11维持骨髓间充质干细胞功能及逆转老年性骨丢失的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81570806
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    52.0万
  • 负责人：
    蒋铁建
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H0712.骨转换、骨代谢异常及钙磷代谢异常
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

GDF11 is the newly discovered circulating factor that can reverse the aging related diseases, but its effect on bone metabolism is unknown. Our pilot work found that GDF11 could maintain the function of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) by enhancement of self-renewal and cloning formation ability. This study aims to investigate the effect of GDF11 on bone metabolism through studying BMSCs function. First we will elevate the levels of GDF11 in aging mice circulation by using heterochronic parabiosis model and intervention with recombinant mouse GDF11 protein, and investigate the effect of GDF11 on aging mice BMSCs ,including amount of BMSCs ,self-renewal, colony formation ability, osteogenenic differentiation potential and the process of aging and apoptosis. And then we will construct the BMSCs specific GDF11 receptor (Activin receptor II) gene knockout mice to study the effect of blocking GDF11 on BMSCs and bone mass; The changes of GDF11 on regulating BMSCs was also studied by blocking Notch signal pathway. We hope that illustrating the new mechanism of reversing age-related bone loss by maintaining BMSCs function with anti-aging factor GDF11 will be useful to explore a new way of prevention and treatment for senile osteoporosis.
GDF11为新发现的可逆转衰老相关性疾病的循环因子，但其对骨代谢的影响未明。我们首次发现GDF11可以增强骨髓间充质干细胞（BMSCs）的自我更新及克隆形成能力而维持BMSCs的功能，本研究拟从BMSCs功能角度探讨GDF11对骨代谢的作用。首先用青年-老年联体小鼠模型、重组GDF11蛋白干预，升高老年小鼠循环中GDF11水平，观察GDF11对老年小鼠BMSCs的数目，自我更新、克隆形成能力、成骨分化潜能等功能和骨代谢情况的影响；进而构建BMSCs特异性GDF11受体（Activin receptor II）基因敲除小鼠模型，研究GDF11作用阻断对BMSCs及骨量的作用；同时研究阻断Notch信号途径对GDF11作用的影响，解析GDF11对BMSCs影响的信号通路。探讨是否存在抗衰老因子GDF11通过维持BMSCs功能，逆转老年性骨丢失的新机制，为老年性骨质疏松的防治拓展新途径。

结项摘要

GDF11为新发现的可逆转衰老相关性疾病的循环因子，但其对骨代谢的影响未明。我们前期研究发现GDF11可以增强骨髓间充质干细胞（BMSCs）的自我更新及克隆形成能力而维持BMSCs的功能，本研究通过临床数据分析以及体内和体外实验探讨了GDF11对骨代谢的作用。首先我们收集了169例47-78岁绝经后女性，统计病人的基本信息，测定其骨密度，并收集其血液样本，ELISA测定GDF11水平，血液生化指标和骨生化指标，结果发现血GDF11水平随年龄增长而升高，与BAP呈负相关，与NTX无关，并且血GDF11水平是BMD的独立负性预测因子。而探究中国老年女性的骨质疏松症患病率与血清GDF11浓度的关系，我们发现GDF11的浓度与老年妇女的骨质疏松风险密切相关。接着我们通过细胞和动物实验进一步探讨了GDF11的作用及机制，我们观察到细胞实验中，GDF11重组蛋白抑制骨髓间充质干细胞的成骨性分化，而对小鼠进行腹膜腔内注射GDF11重组蛋白，可以抑制骨形成从而加速小鼠年龄相关性骨丢失。这一作用是通过在成骨分化过程诱导SMAD2/3磷酸化从而抑制RUNX2表达产生的。在体内和体外实验中，GDF11对破骨细胞分化或骨吸收均无影响。我们的结果确定了GDF11是绝经后妇女BMD的独立负性预测因子，与年龄密切相关，并且通过抑制成骨分化，导致老年性骨丢失，因此其拮抗药物可为老年性骨质疏松的防治提供新思路。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
GDF11 Inhibits Bone Formation by Activating Smad2/3 in Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells
GDF11 通过激活骨髓间充质干细胞中的 Smad2/3 抑制骨形成
  • DOI：
    10.1007/s00223-016-0173-z
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Calcified Tissue International
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Lu Qiong;Tu Man-Li;Li Chang-Jun;Zhang Li;Jiang Tie-Jian;Liu Tang;Luo Xiang-Hang
  • 通讯作者：
    Luo Xiang-Hang
Increased serum GDF11 concentration is associated with a high prevalence of osteoporosis in elderly native Chinese women
血清 GDF11 浓度升高与中国老年女性骨质疏松症高患病率相关
  • DOI：
    10.1111/1440-1681.12651
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Jin Miaomiao;Song Shumin;Guo Lijuan;Jiang Tiejian;Lin Zhang-Yuan
  • 通讯作者：
    Lin Zhang-Yuan
GDF8 inhibits bone formation and promotes bone resorption in mice.
GDF8 抑制小鼠骨形成并促进骨吸收。
  • DOI：
    10.1111/1440-1681.12728
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Clin Exp Pharmacol Physiol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chen Yu-Si;Guo Qi;Guo Li-Juan;Liu Ting;Wu Xian-Ping;Lin Zhang-Yuan;He Hong-Bo;Jiang Tie-Jian
  • 通讯作者：
    Jiang Tie-Jian
Relationship of serum GDF11 levels with bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal Chinese women
中国绝经后女性血清GDF11水平与骨密度及骨转换标志物的关系
  • DOI：
    10.1038/boneres.2016.12
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Bone Research
  • 影响因子：
    12.7
  • 作者：
    Chen Y;Guo Q;Zhang M;Song S;Quan T;Zhao T;Li H;Guo L;Jiang T;Wang G
  • 通讯作者：
    Wang G

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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