催化串联反应高效构筑天然产物与药物分子骨架

Examples that paclitaxel, artemisinin and other natural products are used as drug molecules are too numerous to mention, but the synthesis route of many complex natural product is long, and not easy to large-scale produce. In order to obtain these compounds, some of them still need to occupy cultivated land for widespread planting, and some are on the verge of extinction due to over harvesting. To develop more compact and efficient synthesis route that is befitting for production scale has become an urgent affairs of current research. In addition, the use of protection and deprotection in organic synthesis is not economic in steps and easy to cause the much burden on the environment. Therefore, it is extremely urgent to develop more green and concise synthesis method. The construction of natural products and drug molecular skeleton is the core of synthesis and the key step of synthesis of these compounds. This project intends to carry out this study from the following three aspects: (1) we image to design new strategy of tandem reactions involving transition-metal catalysis, organocatalysis and visible-light photocatalysis, develop a number of new asymmetric cascade reactions, and build key skeleton of natural products and drug molecules with those reactions. (2) To construct key skeleton of natural products and drug molecules, we expect to design and synthesize a series of new chiral photocatalysts, and apply them to some asymmetric photocatalytic reactions. (3) We plan to design kinds of transition-metal catalytic cascade reactions and apply them to the synthesis of isoindolone and isoquinolone derivatives, and develop 2-methylene phenyl azetidine for synthon and apply it to synthesis of heterocyclic compounds.

紫杉醇、青蒿素等天然产物作为药物分子的例子不胜枚举，但很多复杂天然产物合成的路线长，不易规模化生产；为获得这些化合物，有些仍需大面积种植而占用耕地，有的植物因过度采伐而濒临灭绝。发展更加简洁高效、可放大生产的天然药物分子合成路线成为目前研究的当务之急。另外，在有机合成中使用保护与脱保护，除步骤不经济外，易造成环境负担，发展更加绿色、简洁的合成方法迫在眉睫。天然产物和药物分子骨架的构筑是其合成的核心和关键步骤。本项目拟从三个方面开展研究：（1）设计和发展新的涉及金属、有机小分子和可见光催化串联反应策略，发展一批新的串联反应，将其应用到构筑天然产物和药物分子关键骨架中。（2）以构筑天然产物或药物分子骨架为导向，设计和合成新的手性光催化剂，发展不对称可见光催化的新反应和新方法。（3）设计新的过渡金属串联反应将其应用到异吲哚酮和异喹啉酮，发展2-甲叉基苯并氮杂环丁烷为合成子的化学并应用于杂环合成。

许多复杂天然产物表现出良好的生物活性，如紫杉醇、青蒿素等，但其合成路线较长，不易规模化生产；为获得这些化合物，有些仍需要大面积种植而占用耕地，有的植物因过度采伐而濒临灭绝。因此，发展更加简洁高效、可放大生产的天然产物分子合成路线是当务之急。另外，在有机合成中使用保护与脱保护，除步骤不经济外，易造成环境负担，发展更加绿色、简洁的合成方法迫在眉睫。针对目前的问题，我们认为天然产物和药物分子骨架的构筑是其合成的核心和关键步骤，因此提出了“催化串联反应高效构筑天然产物与药物分子骨架”课题。在自然科学基金资助下，本项目以高效构筑天然产物与药物分子骨架为导向，发展绿色、简洁、高效的催化串联反应，并应用于部分活性天然产物或药物分子的合成。经过系统研究，分别建立了基于有机不对称催化、可见光氧化还原催化或过渡金属催化的串联反应策略，并应用于多种天然产物或药物分子骨架的高效合成。其次，首次提出并发展不对称有机催化与光氧化还原催化的接力串联反应策略，为不对称光催化反应研究提供了全新的解决思路。此外，在研究催化串联反应过程中，设计并合成了一系列新型有机光氧化还原催化剂，且成功地应用于可见光催化有机合成反应；最后，我们还发展了一系列新试剂，如4-重氮吲哚-2-亚胺（I）、4-重氮苯并吡喃-3-亚胺（II）和4-重氮异喹啉-3-酮（III）是三类相对较稳定的重氮试剂，并成功应用于过渡金属催化的串联反应，高效构筑了一系列吲哚、异吲哚酮和异喹啉酮等天然产物和药物分子骨架。

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