内源性有机电子供体促进的sp2碳卤键断裂及其相关的串联环化反应研究

As a class of readily available bulk chemicals, aryl halides have attracted much attention for its application in the development of new reactions and construction of new structural skeletons. Compared with the transition-metal-mediated C(sp2)-halogen bond cleavage, its small-organic-molecule-promoted counterparts is cheaper, greener, more functional group tolerant and most importantly, does not require further removal of the metal contaminations which is a crucial step in drug synthesis. It can be used as an effective complementary for previously established C(sp2)-halogen bond cleavage under transition-metal-catalyzed conditions. Although the organic electron donor promoted C(sp2)-C(sp2) bond formation has been well studied, the study on the construction of C(sp2)-C(sp3) /heteroatom bonds and the related tandem cyclization reactions is still at the early stage. This project uses ortho-functionalized (hetero)aryl halides or alkenyl halides as substrates, taking advantage of the functional groups on the substrates or the new functional groups generated in-situ, to produce internal organic electron donor in the presence of base. This internal organic electron donor further promotes the ortho-C(sp2)-halogen bond cleavage to generate radical intermediate, followed by subsequent coupling and other reactions. These novel tandem cyclization reactions could offer efficient protocol toward the synthesis of pharmaceutically significant polycyclic indole derivatives.

芳卤是一类易得的大宗工业品，因此围绕着芳卤为底物来开拓新的反应类型和新的骨架结构一直是有机合成领域的研究热点。相比过渡金属介导的sp2碳卤键断裂的反应来说，发展涉及有机小分子促进的sp2碳卤键断裂的反应显得更为低廉、绿色、官能团兼容性更好，在药物合成过程中也无需增加额外成本用于清除过渡金属残留，可以作为过渡金属催化的一种有效补充。虽然有机电子供体促进C(sp2)-C(sp2)成键反应已研究较为充分，但在sp2碳-sp3碳/杂原子键的构建及相关的串联环化反应方面，尚存在较大的拓展空间。本项目拟以邻位官能团化的（杂）芳卤和烯基卤为底物，利用反应原位生成的新官能团或本身存在的官能团，在碱的作用下产生内源性有机电子供体，通过分子内单电子转移促使邻位sp2碳卤键还原断裂形成自由基中间体，进而发生后续偶联及其它反应步骤，从而建立系列新型串联环化反应，并实现药物上具有重要价值的多环吲哚衍生物的高效合成。

芳卤，尤其是芳基氯和芳基溴，是一类十分廉价易得的大宗工业品。由于生物活性分子合成过程中过渡金属残留会对下一步的研究和利用造成一定的困扰，实现无过渡金属条件下芳卤的高效转化具有重要的研究意义。虽然有机电子供体促进C(sp2)-C(sp2)成键反应已研究较为充分，但在sp2碳-sp3碳键的构建及相关的串联环化反应方面，尚存在较大的拓展空间。我们以邻位官能团化的芳卤为底物，利用反应原位引入的2-吲哚酮片段，在碱的作用下产生内源性有机电子供体，通过分子内单电子转移促使邻位sp2碳卤键还原断裂形成芳基自由基中间体，进而发生后续偶联及其它反应步骤，从而建立了系列新型串联环化反应，实现了具有重要功能性价值的多环吲哚和稠合氮杂环的高效合成。. 在项目执行的三年时间里，课题组紧紧围绕着内源性有机电子供体促进的sp2碳卤键断裂及其相关的串联环化反应研究这一主题，重点开展了相关的反应探索，并对反应机理进行了详细研究， 由于课题的难度和时间关系，部分工作还有待发表，同时我们调整了部分研究工作。我们主要开展了以下研究工作：（i）以吲哚-2-酮的sp3碳氢自由基型芳基化为关键步骤，开发了一种邻溴芳基酮醛和吲哚-2-酮参与的串联环化反应，建立一种合成吲哚并茚酮的新方法。(ii)自由基介导的四氢异喹啉和靛红的氧化/[4+2]环加成串联反应。(iii)催化量的三氟化硼乙醚和磷酸钾协同促进的3-氨基氧杂环丁烷和1,3,5-三嗪的[3+2]环加成反应。(iiii)以N-氰基-N-苯基-对甲苯磺酰胺作为新型胺化试剂，发展了有机碱催化的羧酸酰胺化反应。. 在项目的研究过程中，发表SCI论文6篇，中文普刊论文1篇，申请中国发明专利1项。共培养了研究生6人，本科生10人，取得了预期的研究结果。

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