低糖高脂饮食干预衰老的作用及其机制

Aging is unavoidable for human being, and aging-related diseases bring heavy burden for individuals, families, even the society. So far, the researches on the mechanism and intervention of aging are still hot topics, mainly including screening of anti-aging molecules and diet intervention, among which caloric restriction has been proved to extend lifespan efficiently in multiple organisms. Besides, caloric restriction could attenuate aging-related phenotype and increase the level of ketone. Intriguingly, our previous results manifested low carbohydrate-high fat diet could extend lifespan and improve aberrant phenotypes caused by SIRT6 knockout in mice. However, the specific mechanism of this process is still unclear. Plus, the treatment of high fatty acid medium could slow down the aging process of embryo fibroblasts. Based on the results that we have got, the main research objects include: explore the molecular mechanism of low carbohydrate-high fat diet effect on SIRT6 knockout mice; find out whether low carbohydrate-high fat diet could attenuate aging phenotype of normal old mice; inquire whether the effect of high fat diet on molecular changes in mice is conserved to human cells. The conclusion of this project will provide essential theoretical basis for dietary guidelines. It is possibly helpful to decrease the morbidity of aging-related diseases and improve the health state of the whole nation.

衰老是人类的必经之路，而衰老相关疾病给个体、家庭和社会都带了巨大的负担。目前对于衰老机制与干预方法的研究如火如荼，主要包括抗衰老化合物分子的筛选以及饮食干预等，其中热量限制被众多研究证明能够延长机体寿命、缓解衰老的表征。我们的前期研究结果也表明，低糖高脂饮食能够延长SIRT6敲除小鼠的寿命，改善由SIRT6敲除引起的多种衰老表型；而在细胞水平上，通过高脂培养基培养的小鼠胚胎成纤维细胞衰老速度明显减慢，但其作用的分子机制仍不明确。基于以上的研究基础，本项目拟从分子、细胞和动物等层面来研究低糖高脂饮食改善SIRT6敲除小鼠衰老表型的具体分子机制；探讨低糖高脂饮食是否能够改善正常衰老小鼠的衰老表型；以及低糖高脂饮食干预对小鼠分子水平的影响是否对人类或其他物种具有保守性。此研究将为国民饮食指南的制定提供理论依据，有望降低老年相关疾病的发生率，提高国民的健康水平。

随着全世界范围内人口老龄化的加剧，衰老和衰老相关疾病给个人、家庭和社会带来严重负担，减缓衰老和预防衰老相关疾病成为目前科学研究的热点问题。饮食干预，尤其是热量限制，能够通过调节肠道菌群稳态、改善机体代谢平衡进而延缓衰老过程和预防衰老相关疾病的发生、发展。近些年来，高脂饮食（包括含极低碳水化合物的生酮饮食）对于机体的保护作用逐渐受到关注和认可。然而，在这些研究中尚未阐明：肠道菌群在高脂饮食干预衰老的过程中发挥了怎样的作用？高脂饮食如何通过调节机体代谢进而延缓衰老进程？基于以上猜想和前期实验结果，我们提出假设：在控制热量正常摄入的前提下，高脂饮食能够改善衰老个体菌群失调、重塑菌群稳态；同时高脂饮食提高机体循环系统的脂肪酸水平，脂肪酸进入各组织、器官后发挥其改善代谢和减缓衰老的作用，两者共同促进小鼠寿命和健康寿命的延长。.在本论文中，我们使用SIRT6敲除小鼠作为衰老研究模型。我们发现，SIRT6敲除小鼠具有典型的衰老相关菌群失调特征；将SIRT6敲除小鼠菌群移植到年轻野生小鼠体内，能够促进野生小鼠菌群失调并加速其衰老。通过对SIRT6敲除小鼠（供体）和接受SIRT6敲除小鼠菌群移植的野生小鼠（受体）进行菌群分析后发现，E.coli丰度的增加和黄嘌呤氧化酶活性升高是小鼠菌群失调和衰老的主要诱导因素。通过给予SIRT6敲除小鼠等热量的高脂饮食，其菌群失调显著改善，包括E.coli在内的衰老相关致病菌丰度显著降低。在观察到菌群失调改善的基础上，我们对高脂饮食干预后的小鼠做进一步检测，结果显示：长期给予SIRT6敲除小鼠高脂饮食，小鼠寿命显著延长；同时，小鼠体重增加，低血糖症状和组织、器官萎缩表征显著缓解，早衰表型明显改善；深入分析发现，高脂饮食使得SIRT6敲除小鼠肝脏和肌肉组织基因表达谱趋于正常。在分子水平上，高脂饮食提高血浆中脂肪酸水平，脂肪酸作为信号分子能够降低胰岛素/IGF-1信号通路减缓SIRT6敲除所致的葡萄糖过度吸收、糖酵解以及细胞衰老，此过程是通过抑制AKT/PI3K信号的激活来实现的。.综上所述，我们的研究结果提示，高脂饮食能够通过重塑菌群稳态和改善糖脂代谢进而发挥延长寿命和健康寿命的作用。本研究证明了肠道菌群和糖脂代谢在衰老过程中的重要调控作用，为衰老人群饮食方案制定提供了扎实的科学依据。

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