从5-HT3受体介导的Ca2+/CaMKII/ERK1/2信号通路探讨小半夏汤防治化疗性恶心呕吐机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81673779
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3302.中西医结合临床基础
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2016
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Emesis is a common and severe side effect of anticancer drugs such as cisplatin, which is usually named chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV). CINV is a major reason of non-complicance with cancer treatment. CINV caused by cytotoxic chemotherapeutic drugs is associated with an increase of 5-HT level centrally and peripherally. Cytotoxic drugs stimulate 5-HT release from the enterochromaffin (EC) cells in the small intestine. The released 5-HT activates 5-HT3 receptor on the end of vagal afferent nerves and induces depolarization of the vagal afferent nerves. The impulse of the vagal afferent nerves stimulates the vomiting center located in the brainstem and finally emesis occurs. It is confirmed that 5-HT and 5-HT3 receptor play a key role underlying the phathological mechanism of CINV. There are evidence indicates the pharmacological pivotal roles of 5-HT3 receptor in the control of CINV. Actually, the 5-HT3 receptor antagonists such as ondansetron, palonosetron, are the most efficient anti-emetic drugs in current clinic..Xiaobanxia Decoction (XD) is a traditional anti-emetic remedy, which is recorded in JinGuiYaoLue, a medicinal classic written by Zhang Zhongjing nearly two thousand years ago during Chinese Dong Han dynasty. XD is composed of two crude herbs, Banxia (Pinelliae tuber, Pinellia ternate (Thunb) Breit.) and Shengjiang (ginger, Zingiber officinale Roscoe). Clinical evidence has proved its potentials of anti-emetic effects, including control of CINV. Our previous studies showed that XD has a potent anti-emetic effect in cisplatin-induced rat pica and mink vomiting models, one of the key machenism underlying its anti-emetic effects is decreasing 5-HT level and downregulating 5-HT3 receptor in small intestine and brainstem..It was reported that 5-HT3 receptor-mediated emesis occurs by the activation of Ca2+/CaMKII-dependent ERK1/2 signaling pathway. According to our previous studies combined with the current literature reportings, we predict that regulating 5-HT3 receptor-mediated Ca2+/CaMKII-dependent ERK1/2 signaling pathway could be a pivotal machenism underlying XD’s anti-emetic effect..In the present applying project, we plan to explore the anti-emetic mechanism of XD focusing on 5-HT3 receptor-mediated Ca2+/CaMKII-dependent ERK1/2 transdution signals. In our potocol, intracellular Ca2+ levels in rat brainstem slices incubated with Ca2+ indicator fluo-3/AM will be observed using Laser Scanning Confocal Microscope. Male adult Wistar rat brain slices will be used to to investigate the effect of XD and its active ingredients 6-gingerol, 6-shogaol and alkaloids of Pinellia ternata on 2-Me-5-HT (a selective 5-HT3 receptor agonist) -elicited Ca2+ increase in the AP and NTS regions of the brainstem emetic nuclei. Pica models will be induced in male adult rats by intraperitoneal injection of cisplatin and 2-Me-5-HT, respectively. XD will be observed how to regulate 5-HT3 receptor-mediated Ca2+/CaMKII-dependent ERK1/2 transduction signals in above pica models. In vivo and in vitro methods will be used, including immunohistochemistry, immunoprecipitation, immunocytochemistry and Western blot on tissues of both small intestine and brainstem of rats and isolated EC cells from rat small intestine..The purpuse of the present project will be evaluating XD how to regulate 5-HT3 receptor-mediated Ca2+/CaMKII-dependent ERK1/2 signaling pathway underlying its anti-emetic mechanism. The research results will be helpful to improve the control of CINV in clinic. The project will be an good example of studying classical prescription using modern methods, and will facilitate to modernize traditional Chinese herbs.
恶心呕吐是困扰肿瘤化疗的难题。小半夏汤为止呕之祖方,防治化疗性呕吐疗效确切。我们前期研究表明,5-HT3R是小半夏汤止吐的关键靶点。5-HT激动5-HT3R发生呕吐,需要5-HT3R介导的胞内信号系统的转导和放大。已知5-HT3R介导呕吐与Ca2+/CaMKII/ERK1/2信号通路的活化有关。我们认为:对5-HT3R介导的Ca2+/CaMKII/ERK1/2胞内信号通路的调控,可能是小半夏汤止吐的重要机制。本项目拟在前期工作基础上,以5-HT3R介导呕吐的胞内信号转导系统为切入点,体内外实验相结合,从整体、离体、细胞等水平,采用传统药理学与现代分子生物学相结合的实验技术,从中枢和外周,从行为学、形态、功能等方面,观察小半夏汤及其主要有效成分对5-HT3R介导呕吐的胞内信号系统的影响,深入阐明小半夏汤止呕机制。本项目对于中西医结合肿瘤防治、对于中医经方的现代研究和中药现代化均具有重要意义。

结项摘要

目前对于化疗性恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)没有理想防治方法,从疗效确切的传统中药中寻找新型止吐药物具有重要意义。本项目深入探讨了小半夏汤防治CINV的作用机制,达到了预期研究目标。.1.采用顺铂和5-HT3R选择性激动剂1-PBG分别建立大鼠异食癖恶心呕吐模型,观察了小半夏汤对5-HT3R介导的胞内信号通路的影响。结果表明,小半夏汤可显著抑制模型大鼠摄食高岭土,说明对激动5-HT3R所致呕吐具有确切止吐作用。顺铂和1-PBG均可增加小肠和脑组织中CaM和5-HT3R的含量,并增强两个蛋白的共定位作用,说明5-HT与5-HT3R的结合可以促进CaM的表达,而小半夏汤对CaM和5-HT3R荧光表达增强具有明显抑制作用,并抑制小肠和脑组织中CaMKII、pCaMKII、ERK1/2和pERK1/2蛋白表达升高。说明抑制5-HT3R介导的CaM/CaMKII/ ERK1/2信号通路的活化是小半夏汤防治CINV的重要机制。.2.研究发现,小半夏汤下调模型大鼠胃肠组织NLRP3炎症小体相关蛋白表达,阻断NLRP3炎症小体的组装,抑制NLRP3激活,最终抑制炎症因子分泌。说明小半夏汤通过抑制NLRP3炎症小体活化发挥防治CINV作用。.3.对化疗大鼠回肠组织进行了转录组学高通量测序,小半夏汤显著抑制顺铂上调的基因343个,显著抑制顺铂下调的基因75个。通过GO功能注释及KEGG富集分析,发现顺铂诱导大鼠异食癖与炎症介质和炎症信号通路密切相关。随机选取20个炎症差异基因进行了qRT-PCR验证,小半夏汤可抑制顺铂导致的炎症基因过表达和炎症信号通路异常激活。采用顺铂诱导的大鼠小肠上皮细胞(IEC-6)损伤模型,观察到小半夏汤中主要成分6-姜酚和6-姜烯酚对顺铂诱导细胞存活率降低、ROS产生及细胞坏死均有显著改善作用。.4.16S rDNA基因测序结果表明,小半夏汤及6-姜酚可显著改善化疗大鼠肠道菌群。.5.6-姜酚的止吐作用与抑制中枢和外周5-HT合成、促进5-HT代谢和转运从而降低5-HT水平,同时下调5-HT3R表达有关。.已发表学术论文14篇,培养研究生8名,其中已毕业3名。.本项目针对CINV病理机制,从多个角度对小半夏汤防治CINV作用机制进行了深入探讨,对于阐明该方止吐的现代科学内涵具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量(14)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
基于网络药理学探讨小半夏汤防治化疗性恶心呕吐的作用机制
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    中国实验方剂学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    陈斯琪;聂克
  • 通讯作者:
    聂克
[6]-Gingerol Ameliorates Cisplatin-Induced Pica by Regulating the TPH/MAO-A/SERT/5-HT/5-HT(3) Receptor System in Rats.
[6]-Gingerol 通过调节大鼠中的 TPH/MAO-A/SERT/5-HT/5-HT3 受体系统改善顺铂诱导的异食癖
  • DOI:
    10.2147/dddt.s270185
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    Drug design, development and therapy
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Cheng Q;Feng X;Meng Q;Li Y;Chen S;Wang G;Nie K
  • 通讯作者:
    Nie K
小半夏汤对小鼠胃排空和小肠推进的影响
  • DOI:
    10.13192/j.issn.1000-1719.2018.04.052
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    辽宁中医杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    刘婉青;郝菲菲;聂克
  • 通讯作者:
    聂克
The Antiemetic Effect of Xiao-Ban-Xia-Tang Formula against Cisplatin-Induced Emesis is Mediated through Inhibition of NLRP3 Inflammasome Activation in a Rat Pica Model
小半夏汤方通过抑制异食癖大鼠模型中 NLRP3 炎症小体的激活而发挥止吐作用
  • DOI:
    10.1155/2020/5497078
  • 发表时间:
    2020-03
  • 期刊:
    Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Meng Qi;Cheng Qianqian;Feng Xiaodi;Chen Siqi;Li Yaqi;Zhang Guanglong;Nie Ke
  • 通讯作者:
    Nie Ke
止呕中药防治化疗性恶心呕吐与其抗炎作用研究
  • DOI:
    10.16295/j.cnki.0257-358x.2018.07.023
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    山东中医杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    张恬;聂克
  • 通讯作者:
    聂克

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其他文献

小半夏汤对化疗性异食癖大鼠多巴胺合成与代谢的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    中药新药与临床药理
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    于功昌;张勇;聂克
  • 通讯作者:
    聂克
小半夏汤对顺铂诱发大鼠脑干孤束核Fos蛋白表达的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    时珍国医国药
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    杜静;张启龙;李贵生;聂克
  • 通讯作者:
    聂克
一氧化氮对兔纤维环细胞线粒体功能的影响及机制研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    中国中医骨伤科杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    聂克;邵增务;熊蠡茗;郭兵;周建国
  • 通讯作者:
    周建国
基于中医传承辅助系统的治疗妊娠恶阻组方规律分析
  • DOI:
    10.16295/j.cnki.0257-358x.2016.06.001
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    山东中医杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    李昕;杜秀伟;聂克
  • 通讯作者:
    聂克
小半夏汤对化疗呕吐模型大鼠膈下迷走神经放电的影响
  • DOI:
    10.16294/j.cnki.1007-659x.2017.02.023
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    山东中医药大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    杜秀伟;聂克
  • 通讯作者:
    聂克

其他文献

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聂克的其他基金

基于ROS/JNK/Bax通路调控caspase-3/GSDME介导的细胞焦亡探讨小半夏汤防治化疗性恶心呕吐作用机制
  • 批准号:
    82174143
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    55.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
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AI项目解读示例

课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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