PI3Kp85亚基及其调控途径异常在BCR-ABL1阳性急性淋巴细胞白血病TKI耐药中的作用研究

Aberrantly enhanced tyrosine kinase activity is the main pathogenesis of BCR-ABL1 positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). One third of Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)-resistant patients resist to all other generations of TKI, which lead to a very short survival. Our preliminary data suggested that dysregulation of PI3K/AKT accounts for this kind of TKI resistance. PI3K is a heterodimer composed of a catalytic subunit and a regulatory subunit, each of the subunit contains several subtypes. Combined PI3K non-specific inhibitor with Dasatinib (the second generation of TKI ) could overcome TKI resistance. However, the side-effects were severe. Therefore, pinpointing the exact PI3K subtype which caused TKI resistance, will be more helpful for developing new drugs with lower side-effects. This study was designed to explore the mechanism of PI3K subunit dysfunction in cell lines, primary cells and animal models, aiming to provide a new strategy and theoretical basis to the study of TKI resistance.

酪氨酸激酶活性异常增加是BCR-ABL1阳性(+)急性淋巴细胞白血病（ALL）的主要致病机制，目前约有1/3的BCR-ABL1+ ALL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药患者对所有TKI皆耐药，几乎无法长期生存。前期研究发现PI3K/AKT通路异常激活是上述耐药发生的关键因素，PI3K活性由调节亚基和催化亚基所控制，每个亚基又有多个亚型，PI3K非特异性抑制剂与TKI联用可有效抑制肿瘤细胞生长，但毒性较大，因此，进一步明确导致TKI耐药的特异性PI3K亚型将有助于临床发现疗效好、毒性小的新治疗靶点。鉴于此，本项目拟利用免疫沉淀、病毒感染、蛋白芯片等技术，从细胞系、患者原代细胞和动物模型三个水平，筛选导致TKI耐药的特异性PI3K亚型，并明确其上游调节因子和下游作用途径在TKI耐药中的改变，课题的开展将为临床发现TKI耐药治疗新途径提供理论及实验依据。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是体内恶性单克隆淋巴母细胞不明原因的分化成熟障碍，过度增生，抑制骨髓组织正常造血功能，伴或不伴骨髓外组织浸润的急性进行性恶性血液病，其中，BCR-ABL1融合基因的形成是ALL患者预后极差的遗传学改变，异常增强的酪氨酸激酶活性是BCR-ABL1+ ALL的主要致病机制，酪氨酸激酶抑制剂TKI可靶向抑制BCR-ABL1的激酶活性，但目前无法克服耐药及复发。我们的研究发现PI3K p85亚基可以导致BCR-ABL1阳性急性淋巴细胞白血病对TKI耐药，但使用相应的抑制剂却无法克服其耐药，在进一步的拓展研究中，我们发现ATO联合TKI抑制剂达沙替尼能够克服Ph+ ALL TKI耐药，介导TKI耐药株更高水平的凋亡，其抑制作用通过激活IRE1/JNK/PUMA凋亡途径和抑制ATF4存活途径来触发细胞凋亡。本研究在国际上率先进行ATO联合TKI双重靶向协同治疗Ph+ ALL的疗效研究和机制探讨，以望为诊治该类疾病提供新的治疗策略；同时，综合应用多种先进的分子生物学技术，更加深入、全面、系统地阐释ATO联合TKI的诱导凋亡机制。

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