IRE1α-XBP1在脂肪细胞和肝细胞间跨细胞信号传导机制研究

ER (Endoplasmic Reticulum) plays an important role in maintaining homeostasis of cellular proteins and lipids. When cells are exposed to stresses that lead to protein misfolding and accumulation in the ER lumen, UPR (Unfolded Protein Response) is activated to regulate cellular homeostasis. Obesity is the main cause of NAFLD (Nonalcoholic Fatty Liver Disease), and the interaction between obesity and NAFLD has become a research focus. Clinical studies show that the UPR is activated in the adipose tissue of obese people and the liver tissue of NAFLD patients. Although the UPR is closely related to obesity and NAFLD, it remains elusive how it influences the interaction between these two tissues. Our preliminary experiment showed that the UPR-activated adipocytes could induce UPR in hepatocytes. We will study the mechanism of intercellular UPR transmission by utilizing mature adipocytes and hepatocytes focusing on IRE1a-XBP1, the most conserved branch of the UPR. On the one hand, we will determine the functional elements secreted by adipocytes that transmit the intercellular UPR signaling and the secretory mechanism; on the other hand, we will identify the receiving signaling pathway in hepatocytes through analysis of transcriptomics and research on its physiological significance.

内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是细胞中维持蛋白质和脂类内稳态的重要细胞器。当细胞受到外界刺激时，大量错误折叠蛋白堆积在ER中，从而激活未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response，UPR）来调控细胞内稳态。肥胖是非酒精性脂肪肝的主要诱因，临床发现肥胖人群的脂肪组织和非酒精性脂肪肝人群肝脏中UPR均被激活，然而对于UPR能否跨组织以及如何跨组织影响两者之间的信号传导仍不清楚。前期数据表明，UPR激活状态的成熟脂肪细胞能诱导肝细胞产生UPR。本课题将利用脂肪细胞和肝细胞，针对UPR中最保守支路IRE1α-XBP1，阐明其跨细胞信号传导分子机制。一方面通过对供体脂肪细胞分泌的活性物质和自身分泌机制进行探讨分析，明确UPR信号传导媒介及产生机制；另一方面通过受体肝细胞全转录组学检测，深入挖掘信号接收机制，并探讨其生理学意义。

内质网应激会引发未折叠蛋白响应（UPR），有研究表明，不同的细胞之间存在着UPR的信号传递并有一定的生理意义。代谢综合征表现为身体多脏器的代谢异常，而脂肪组织和肝脏组织都存在着一定程度的UPR激活，由此猜想，有没有可能出现脂肪组织和肝脏之间的UPR信号传导。本研究关注不同细胞以及组织之间是否存在UPR的信号传递、传递机制以及生理学意义。.我们建立了细胞之间的信号传递体系，发现正在经历ER Stress的脂肪细胞通过脂蛋白的形式释放神经酰胺（ceramide，Cer），从而影响受体肝细胞的膜流动性，影响钙离子通道相关蛋白SERCA，进而引发肝细胞中UPR的激活和胰岛素信号通路的异常。小鼠体内实验采用了脂肪移植的设计，结果发现，在移植肥胖小鼠的脂肪组织之后的受体小鼠体内，肝脏中UPR信号会有一定程度的激活，但是与体外细胞实验不一致的结果是受体小鼠体内的胰岛素信号通路没有受到影响，血糖水平反而降低了，这有可能是因为脂肪组织移植量以及时间无法达到与细胞水平一致，而且体内反应更为复杂所导致的。.此外，在本项课题的支持下，我们还在肿瘤细胞与免疫细胞的信号传递体系中探索UPR信号传递的机制及生理学意义，黑色素瘤细胞B16.F10和结肠癌细胞MC38在小鼠体内会通过激活IRE1-XBP1信号通路释放胆固醇，进而通过激活髓系来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）引起免疫抑制，从而促进肿瘤细胞增殖。.综上，我们围绕细胞间的UPR信号传递探索研究，发现不同细胞之间确实会存在UPR信号传递，揭示了脂类分子，例如神经酰胺、胆固醇会通过脂蛋白或者外泌体形式释放，并传递至受体细胞中，从而激活受体细胞中的UPR信号或者其他免疫信号，进而发挥其跨细胞调控相关生理功能的作用。

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