应用斑马鱼前向遗传学策略筛选和识别正常和白血病肿瘤干细胞自我更新的信号转导路径

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30830047
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    175.0万
  • 负责人：
    邓敏
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2008
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2009-01-01 至2012-12-31

项目摘要

正常造血干细胞发育和自我更新信号转导路径的识别，是理解人类白血病肿瘤干细胞恶性转化机制和开发针对肿瘤干细胞靶向治疗策略的关键。正常和恶性造血干细胞因其与微环境相互作用的复杂性，使我们需要在四维时-空框架内，即在一个活的动物体内筛选和识别调控造血干细胞自我更新的关键分子。基于斑马鱼造血系统遗传学调控网络与人类高度保守性，我们设计应用ENU化学诱变技术，获得1000个斑马鱼隐性遗传突变家系；采用全胚胎原位杂交技术，通过在第三代进行遗传学筛选，确定影响定向造血干细胞发育，迁移和自我更新的突变家系4-6个，并定位克隆这些关键"节点"基因。以此基因作为"抓手"，研究造血干细胞发育和自我更新的信号转导路径，并评估它们在白血病干细胞恶性转化中的地位和作用，为后期白血病干细胞靶向治疗和新药开发奠定理论和物质基础。该项目是国际上第一例针对定向造血干细胞进行的大规模三代活体遗传学筛选。

结项摘要

以斑马鱼为模式生物，应用ENU化学随机诱变技术“制造” 斑马鱼突变家系，采用全胚胎原位杂交技术在全基因组规模筛选出影响定向造血干细胞发育的隐性遗传突变家系，定位克隆相关基因，期望能识别1-3个参与造血干细胞发育的重要基因及分子信号路径。同时，利用实验室已有的工作基础、斑马鱼品系资源和技术平台，探索一些重要编码基因、微小RNA和组蛋白甲基化修饰在斑马鱼造血发育中的作用，并利用已建立的转基因模型进行小分子化合物筛选和相关机制研究。通过课题组全体成员的齐心努力，取得以下的进展：1.采用全胚胎原位杂交技术，通过大规模的筛选和验证，获得造血干细胞突变家系106家。现已成功定位克隆出了9个突变基因，并开始深入研究这些基因的生物学功能和分子调控机制。发现其中一个突变基因是位于斑马鱼23号染色体上的plcg1基因，可通过影响粒细胞中颗粒生成来调控粒细胞的成熟过程。2.阐明人类5号染色体长臂上白血病关键缺失区内一个潜在的肿瘤抑制基因即CTNNA1基因失活的的表观遗传调控机制及一个与白血病发生相关的分子调控路径：PTEN-C/EBPalpha- CTNNA1轴。3. 通过建立显性负C/ebpα转基因斑马鱼模型，发现显性负的C/ebpα蛋白通过上调重要的表观遗传学调控因子Bmi1，可调控早期造血干细胞的生存和自我更新能力。4.发含有SET结构域、具有潜在组蛋白甲基转移酶活性的Setdb2蛋白，通过对下游Fgf8信号通路的负性调控，在斑马鱼胚胎背侧组织者和左右不对称轴的建立中发挥重要作用。5. 发现miR-34b在斑马鱼发育过程中特异的表达在肾管多纤毛细胞中，通过miR-34b-cmyb信号路径可调控肾管多纤毛细胞的多纤毛发生过程，并进而影响肾管内液流动的速度，从而调控斑马鱼成体造血器官——肾脏的形态发生。6. 利用可示踪的、特异性标记巨噬细胞lyz-GFP转基因斑马鱼模型，筛选获得2种能有效抑制巨噬细胞炎性迁移的小分子化合物，一种是大麻碱受体CB2的激动剂，另一种是5-LO(脂氧化酶)的抑制剂，二者可通过JNK-c-Jun信号通路发生相关性，合用后对抑制炎性迁移具有显著协同效果。相关工作已分别在国际核心学术期刊《Blood》、《PNAS》上发表标注课题资助号的论文3篇，另有1篇论文已在线发表，2篇论文正在投稿中。本项目实施期内培养1名硕士研究生、4名博士生毕业。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Dominant-negative C/ebp and polycomb group protein Bmi1 extend short-lived hematopoietic stem/progenitor cell life span and induce lethal dyserythropoiesis.
显性负C/ebp
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Blood
  • 影响因子：
    20.3
  • 作者：
    Zhou T, Wang L, Zhu KY, 等
  • 通讯作者：
    Zhou T, Wang L, Zhu KY, 等
Phospholipase C gamma-1 is required for granulocyte maturation in zebrafish
斑马鱼粒细胞成熟需要磷脂酶 c gamma-1
  • DOI：
    10.1016/j.ydbio.2012.11.032
  • 发表时间：
    2013-02-01
  • 期刊：
    DEVELOPMENTAL BIOLOGY
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Jing, Chang-Bin;Chen, Yi;Zhou, Yong
  • 通讯作者：
    Zhou, Yong
An evolutionarily conserved PTEN-C/EBP{alpha}-CTNNA1 axis controls myeloid development and transformation.
进化上保守的 PTEN-C/EBP{α}-CTNNA1 轴控制着骨髓的发育和转化。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Blood
  • 影响因子：
    20.3
  • 作者：
    Fu CT, Zhu KY, Mi JQ,等
  • 通讯作者：
    Fu CT, Zhu KY, Mi JQ,等

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    李建水

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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