滤泡辅助性T细胞在CTLA-4Ig诱导Graves病免疫耐受中的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81801621
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    叶枫
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Graves' disease (GD) lacks of effective treatment and its pathogenesis is not clear. Our preliminary study has confirmed that cytotoxic T-lymphocyte Antigen 4Ig (CTLA-4Ig) can restore the immune tolerance and lower the expression of T follicular helper (Tfh) in the GD mouse model. It has been found in the literature review that CTLA-4 is the key factor regulating the function of Tfh cells, which are the main ones helping B cells produce antibodies, and the thyrothrophin receptor antibody (TRAb) produced by B cells is the core factor resulting in the onset and relapse of GD. Therefore, we have proposed the hypothesis that CTLA-4Ig may restore the immune tolerance in GD patients through down-regulating the function of Tfh cells, B cell differentiation and TRAb production. In this study, we are going to explore the regulation of CTLA-4 on Tfh cells in vitro using a co-culture system of Tfh and B cells. Simultaneously, the GD mouse model with the BCL-6 gene knockout was used to explore the role Tfh cells play in CTLA-4Ig’s restoring the immune tolerance in vivo. This study will contribute to understanding the mechanism of CTLA-4Ig’s restoring the immune tolerance and the role Tfh cells play in the occurrence of GD, which will in turn provide a theoretical basis and experimental evidence for the latter’s immunological therapy.
Graves病（GD）缺乏有效治疗方式且发病机制不明。前期研究发现，CTLA-4Ig可以在GD小鼠中诱导免疫耐受，同时Tfh细胞相关因子表达下降，提示CTLA-4Ig重建GD免疫耐受中Tfh细胞受到抑制。同时文献表明：CTLA-4是抑制Tfh细胞功能的关键因子，Tfh细胞是辅助B细胞产生自身抗体的最主要细胞，而B细胞产生抗体TRAb是GD发病的核心因素。据此，我们提出假说：CTLA-4Ig通过抑制Tfh细胞功能，降低B细胞分化及TRAb产生来重建GD免疫耐受。本研究中，我们将利用GD病人Tfh与B细胞共培养系统，在体外考察CTLA-4对Tfh的调控作用。同时利用BCL-6基因敲除鼠构建GD模型，体内考察Tfh细胞在CTLA-4Ig重建GD免疫耐受中的作用。本研究的开展将有助于理解CTLA-4Ig重建GD免疫耐受的机制以及Tfh细胞在GD发生中的作用，进而为GD的免疫治疗提供理论基础和实验证据。.

结项摘要

Graves病（GD）缺乏有效治疗方式且发病机制不明。我们的前期研究发现，CTLA-4Ig可以在GD小鼠中诱导免疫耐受，同时Tfh细胞相关因子表达下降，提示CTLA-4Ig重建GD免疫耐受中Tfh细胞受到抑制。本研究中：①我们通过体外实验探讨CTLA-4对GD患者外周血Tfh细胞功能的影响，我们的研究发现Abatacept可有效抑制Tfh细胞增殖、活化以及分泌功能，而Ipilimumab对Tfh细胞增殖、活化以及分泌功能无明显影响，证明CTLA-4可以直接抑制Tfh细胞功能。②我们进一步通过体内试验探讨CTLA-4对Tfh细胞功能的影响。我们的研究结果发现：CTLA-4Ig（Abatacept）体内注射可以引起GD动物模型组小鼠甲状腺组织IL-21、CXCL13表达明显下降，IL-6表达明显升高；脾脏组织IL-21表达明显下降，IL-10和IL-17表达明显上升；胸腺组织IFNγ表达明显下降。我们的研究结果表明CTLA-4在体内也可抑制Tfh细胞功能。③我们进一步探讨，如果体内注射IL-21是否会阻断CTLA-4诱导GD免疫耐受的作用，我们的研究结果发现：IL-21干预组相对于GD治疗组小鼠甲状腺组织IFNg、IFNγ、IL-4、IL-10、IL-21、CXCR5和CXCL13 mRNA水平的表达呈上升趋势，IL-6和IL-17表达呈下降趋势。其中IL-21和CXCL13 表达明显上升，组间差异有统计学意义。IL-21干预组相对于GD治疗组小鼠脾脏组织IL-4、IL-21、CXCR5和CXCL13 mRNA水平的表达呈上升趋势，IFNg、IFNγ、IL-6表达呈下降趋势。其中CXCR5表达明显上升，组间差异有统计学意义。Lenti-IL-21体内注射可以引起GD治疗组小鼠胸腺组织IL-21、IL-6、IL-17、CXCR5和CXCL13 mRNA水平的表达呈上升趋势。其中IL-6、IL-17组间差异有统计学意义。我们的研究结果表明Lenti-IL-21体内注射可以部分阻断CTLA-4Ig的作用，说明TFH参与了GD发病机制，而CTLA-4Ig可以治疗GD在某种程度上与抑制TFH作用有关。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Notch1 Drives the Formation and Proliferation of Intrahepatic Cholangiocarcinoma
Notch1驱动肝内胆管癌的形成和增殖
  • DOI：
    10.1007/s11596-019-2125-0
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Current Medical Science
  • 影响因子：
    2.4
  • 作者：
    Jun Guo;Wen Fu;Ming Xiang;Yu Zhang;Ke Zhou;Chuan-rui Xu;Lei Li;Dong Kuang;Feng Ye
  • 通讯作者：
    Feng Ye

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其他文献

氮芥通过激活腺苷酸活化蛋白激酶/自噬通路抑制角质形成细胞增殖活力
  • DOI：
    10.16016/j.1000-5404.201901061
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    第三军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    董训虎;陈明亮;叶枫;但国蓉;邹仲敏
  • 通讯作者：
    邹仲敏
人类假基因在以肝癌为主的肿瘤中的作用及研究进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • DOI：
    10.16781/j.0258-879x.2018.02.0182
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    第二军医大学学报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    钱莉;董改琴;吴梦芸;荣于馨;陈文艳;刘阳;叶枫;刘露
  • 通讯作者：
    刘露
集成粗糙集和阴影集的簇特征加权模糊聚类算法
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
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  • 作者：
    王丽娜;王建东;李涛;叶枫
  • 通讯作者：
    叶枫
白细胞介素6体外对SZ95人皮脂腺细胞脂质合成的影响
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  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    实用皮肤病学杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    胡婷婷;侯品品;魏子妤;叶枫;莫小辉;Christos C. Zoubulis;鞠强
  • 通讯作者：
    鞠强

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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