肿瘤坏死组织靶向性双蒽核蒽醌的发现、合成、构效关系及其在肿瘤诊治上的应用研究

Tumor necrotic tissue is the common characteristics of malignant solid tumor and an excellent target of tumor targeted therapy and diagnosis. Our previous work revealed that hypericin belonging to anthraquinone could be targetedly distributed to the necrotic tissue. The radioactive drug with hypericin as a carrier is effective in the treatment of solid tumor, and its gamma rays can be used for tumor imaging. Previous work has proved that double-anthracene nucleus is a necessary structure for necrosis-targeting agents, and both stereostructure and substituent are closely related to the necrosis avidity. In search for lead compounds with effective targetability and good druggability, this project intends to build a library of natural product analogues of such compounds by further isolation and structure modification; to investigate the necrosis targeting property by using isotope tracer method on tumor necrosis model, meanwhile to explore structure-activity relationship, binding configuration, stereostructure, substituent group and the position of double-anthracene nucleus anthraquinone relative to their targetability. In addition, targeted radioactive drugs will be prepared with lead compounds and their anticancer effects will be studied. Furthermore, we will combine this unique targeting principle with nuclear imaging technology to explore the differencial diagnosis betweent inflammation and malignancies, which in combination with other imaging methods will further improve cancer diagnosis. The project will provide scientific background for promoting the development of the necrosis targeting drugs and clinical translational research.

坏死组织是恶性肿瘤共有的特点，也是肿瘤靶向治疗和诊断的理想靶标。课题组发现蒽醌类化合物金丝桃素能靶向分布于肿瘤内坏死组织，以金丝桃素为载体制备放射性药物，可有效治疗实体瘤，同时利用其射线对肿瘤成像。前期工作证实双蒽核结构是蒽醌类化合物具有坏死组织靶向性的必要条件，空间结构和取代基与其靶向性关系密切。为寻找高靶向性和成药性的肿瘤坏死组织靶向先导化合物，本项目拟进一步分离、半合成双蒽核蒽醌，构建化合物库；在肿瘤坏死模型上利用同位素示踪方法考察其坏死组织靶向性，研究双蒽核蒽醌的连接方式、立体结构、取代基团及其位置与靶向性之间的构效关系；选择先导化合物制备放射性靶向药物，研究其对肿瘤治疗效果，并利用其独特的靶向成像原理，结合核医学成像技术，探索其诊断区别肿瘤和炎症的应用价值，综合应用其它影像方法提高肿瘤诊断率。本项目研究将为促进肿瘤坏死组织靶向药物的开发、临床转化研究提供科学依据。

组织坏死是恶性实体瘤共有的特点，也是实体瘤靶向治疗和诊断的一个理想靶标。课题组前期研究发现双蒽核蒽醌金丝桃素对肿瘤坏死组织具有高效的靶向能力，制备成放射性药物可以有效地实现对实体瘤的诊疗作用。在此基础上，本项目对天然植物掌叶大黄、番泻叶和茜草中的蒽醌类化合物进行分离和富集，并通过水解和半合成的方法获得目标双蒽核蒽醌类化合物27个。进而利用放射性核素示踪技术，在大鼠肿瘤坏死模型上考察了双蒽核蒽醌类化合物的坏死组织靶向性与其结构之间的构效关系。结果显示二蒽醌类化合物醌茜素是一种坏死组织靶向性较优的先导化合物；中位二蒽酮类化合物在肿瘤坏死组织内的摄取不如二蒽醌化合物、萘并二蒽酮化合物和苯并二蒽酮化合物，但其在正常组织清除较快，具有坏死相关疾病诊断方面的潜力；3和3’位-COOH取代基是中位二蒽酮类化合物具有坏死靶向性的药效团，并且糖基的存在能显著加快中位二蒽酮化合物在正常组织上的清除。最后本项目考察了碘131标记醌茜素（131I-Skyrin）对实体瘤联合治疗的效果及其对肿瘤坏死的诊断效果，结果表明131I-Skyrin联合血管阻断剂CA4P能明显抑制肿瘤的生长，并能显著延长荷瘤鼠的生存时间，在实体瘤联合治疗上显示出良好的应用潜力；此外，131I-Skyrin可以很好地区分肿瘤坏死和炎症，可以对肿瘤坏死成像而不对炎症成像，在肿瘤治疗效果早期评价方面也显示良好的应用潜力。本项目研究为实体瘤坏死靶向联合诊疗及体内坏死组织的诊断提供了先导化合物，并且为促进肿瘤坏死组织靶向药物的开发及可能的临床转化提供了科学依据。

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