"Aβ-PirB-Tau"通路调控突触可塑性：阿尔茨海默症发生的分子机制及防治策略探讨

Synaptic plasticity decrease or loss of synapses is one of the main causes of Alzheimer's disease (AD). Latest researches have demonstrated that PirB is a receptor of soluble Aβ oligomer and further regulate synaptic plasticity through intracellular signaling pathways, but the exact mechanism is still unclear. Here, we hypothesized that PirB might play an important role in the development of AD and the possible pathogenetic mechanisms are as follows: After the combination of oligomeric Aβ with PirB, PirB enhanced the abnormal phosphorylation (hyperphosphorylation) of Tau protein by promoting phosphatase activity or/and inhibiting phosphokinase (PP-2A, PP-2B) activity, which could undermine the formation and maintenance of neuronal axonal microtubules and resulted in the loss of synapses and declination of synaptic plasticity and finally leading to the occurrence of AD diseases. Therefore, we proposed a hypothesis that "Aβ-PirB-Tau" signaling pathway might be an important mechanism of AD pathogenesis. In this study, the extracellular domain of PirB (PirBex) was used to competitively inhibit the combination of Aβ and endogenous PirB receptor (blockage of Aβ-PirB pathway), thereby reducing the abnormal phosphorylation of Tau to promote the improvement of cognitive function of AD animal model. Our research will not only provide new insight into the mechanism of AD development but also present a new method to prevent and treat AD.

"神经元突触可塑性下降或突触丢失"是引起阿尔茨海默症（AD）发生发展的主要原因之一。最新研究发现，PirB是可溶性低聚物Aβ的受体，可能通过受体胞内信号调节突触可塑性，但具体机制并不清楚。前期预实验显示PirB在AD模型中高表达；阻断PirB后，PP-2A、PP-2B活性上调，GSK3β下调。因此，我们推测PirB参与AD发生按如下过程进行：低聚Aβ与PirB结合；通过促进磷酸激酶活性或者/和抑制磷酸酯酶的活性；促进Tau蛋白异常磷酸化即过度磷酸化；破坏神经元轴突微管的形成和维持；导致突触丢失和突触可塑性下降、从而引起AD发生。因此，我们拟证实"Aβ-PirB-Tau"信号通路是AD发生发展的一种重要机制之一；同时拟利用PirB受体的胞外段（PirBex）竞争性抑制Aβ与内源性PirB受体结合(即阻断Aβ-PirB通路)，促进AD模型动物认知功能改善，为有效地预防及治疗AD提供新的途径。

本项目支持研究的主要内容有：1）Aβ与PirB受体结合，激活下游细胞内信号通路：我们通过建立了PC12细胞及HT22细胞的PirB过表达模型，发现Aβ通过与PirB相互作用，显著抑制HT22轴突的长度，而加入TAT-PEP（PirB蛋白胞外段）可以显著逆转Aβ引起的轴突长度的变化，相同的结果在PC12细胞也可以同时观察到。同时观察了Tau蛋白和pTau蛋白的表达和定位。结果显示在非Aβ处理组，Tau蛋白表达显著强于Aβ处理组，且主要分布在胞浆以及轴突中；而pTau蛋白的表达恰恰相反，pTau主要定位在胞体，表明pTau和Tau蛋白的相互转化以及定位的改变。2）采用阻断PirB，可以显著提高小鼠的认知和行为学能力（本部分结果发表在二区文章Frontiers in Aging Neuroscience）：采用可溶性PirB胞外段（TAT-PEP）腹腔注射不同年龄的小鼠（幼年、青年和老年），发现：我们发现内源性PirB的表达与年龄相关，靶向PirB可能是提高认知能力的一个理想的靶点，采用 TAT-PEP可能是治疗认知障碍的一个理想的候选药物。3）抑制RNA干涉PirB的表达可以通过促进TrkB和mTOR的磷酸化水平减轻OGD引起的损伤（本部分结果发表在Cell Mol Neurobiol）。4）APNPs蛋白纳米颗粒携带治疗性肽的平台建立及在脑疾病治疗中的应用（该部分结果发表在Advance Materia，影响因子21.95；ACS Nano，13.795），这部分研究我们成功将Tat-NR2B9c（阻断谷氨酸受体）的九肽组装成蛋白纳米颗粒，该蛋白纳米颗粒可以穿过血脑屏障，携带Tat-NR2B9c进入细胞内与突触后膜PSD95结合从而阻断兴奋性氨基酸受体的过度兴奋，可以减轻脑缺血引起的神经损伤。5）PirB胞外段TAT-PEP 可以提供脑缺血损伤后神经行为学功能的提高（该部分结果发表在 Mol Neurobiol）。我们的研究发现，抑制PirB在神经再生和CST的可塑性中发挥关键的作用，我们采用TAT-PEP可以阻断内源性PirB的功能，从而促进轴突的再生，其机制是通过调控POSH、RhoA和GAP43的表达。结果表明TAT-PEP可能是促进脑缺血损伤神经恢复的一个候选的药物。

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