中国汉族人群模式识别受体基因多态性在异基因造血干细胞移植后侵袭性曲霉病发病中的作用及机制研究

Invasive aspergillosis (IA) is a severe complication after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Our previous studies demonstrated that several risk factors were associated with increased risk of IA. However, it is difficult to explain why certain individuals develop severe infections, while others do not even under similar conditions. It suggests that genetic polymorphism might be one of the possible reasons. Some studies have demonstrated that several genetic polymorphisms of pattern recognition receptor (PRR) were associated with the development of invasive aspergillosis among hematopoietic stem cell transplant recipients in Caucasian population. However, no studies examined the role of such genetic polymorphisms on the susceptibility to IA in Chinese Han population. We hypothesize that: genetic polymorphisms might also be associated with IA susceptibility in Chinese Han population. We aim to detect several genetic polymorphisms of PRR of HSCT recipient and donor in Chinese Han population and explore their association with IA. And further to describe their impact on cytokine secretion and PRR expression. The identification of specific genetic variants may improve individual risk stratification and allow the development of personalized management strategies, as well as the use of prophylaxis or specific surveillance in individuals at high risk to develop invasive aspergillosis.

侵袭性曲霉病（IA）是异基因造血干细胞移植（HSCT）后的严重并发症。前期研究显示：相同临床条件下，HSCT后个体发生IA的风险仍然存在巨大差异，提示个体间遗传背景差异可能影响IA发生风险。有研究显示：在白种人群中多种模式识别受体（PRR）的基因多态性位点与HSCT后IA易感性相关，然而目前缺乏在中国汉族人群中的相应研究。据此我们提出：在中国汉族人群中，PRR基因多态性可能也与HSCT患者IA的易感性有关。本项目拟在中国汉族造血干细胞移植人群中，采用PCR方法检测供受者多种PRR（包括Dectin-1、TLR-1、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、DC-SIGN、PTX3）的基因多态性位点，探讨其与HSCT后发生IA风险的相关性，并进一步研究多态性位点对PRR表达水平及细胞因子分泌的影响。本研究有助于改善HSCT后IA的风险预测体系，并可能为HSCT后IA的分层防治奠定基础。

侵袭性曲霉病(IA) 是异基因造血干细胞移植( HSCT)后的常见并发症及重要并发症，进行合理的预防十分重要。为避免过度预防和预防不足，精准预测IA的高危人群从而指导IFD预防具有重要意义。然而现有根据临床因素进行预测IA风险还较为粗略，未能考虑个体宿主免疫背景。本项目的主要研究内容包括：（1）筛选中国汉族人群中与HSCT 后IA易感性相关的模式识别受体基因多态性位点，据此通过移植前供受者进行基因多态性检测结果能够对HSCT后IA发生的风险进行预测与分层：检测内容包括供/受者8个模式识别受体（TLR1、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、Dectin-1、DC-SIGN、PTX3）基因的14个SNP位点，随访观察HSCT后1年是否发生IA，对比发生IA组及无IA组之间有无基因多态性的区别，并进一步通过多因素分析验证；（2）对筛选出与IA风险有关的基因多态性位点进一步进行体外功能，探讨其影响IA发生的机制。主要研究结果：目前已完成400对供受者标本的SNP检测，所有患者随访至少1年或至死亡，结果显示供者CXCL10的基因多态性与供者IL-17多态性位点与移植患者IA发生相关；对CXCL10相关多态性位点的进一步生物信息学分析显示，CXCL10介导IA发生的机制可能主要为影响RNA。该项目的科学及临床意义包括：对于IA 发生风险的准确预测有助于指导HSCT 后患者的分层管理，一方面对高危患者进行更为积极和针对性的防治策略，另一方面对于低危患者减少不必要的预防从而降低经济费用和器官损害风险。

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