糖皮质激素通过NR3C1通路治疗t(8;21)急性髓系白血病的分子机制

Glucocorticoids is widely used as antiinflammatory and anticancer clinical medicine, though it palys important roles in therapeutic regimen for acute lymphoblastic leukemia and multiple myeIoma, it never works as key medicine for acute myeloid leukemia (AML). t(8;21) (q22;q22) translocation AML is common in hematology department, and after classical chemotherapy about 60% of patients relapsing, so it’s necessary to find new target gene to treat t(8;21) (q22;q22)AML. Glucocorticoids (Gc) stimulates the glucocorticoid receptor (NR3C1) to play antiinflammatory and anticancer action. Based on the study and our results, we found that Gc could induce the cell apoptosis in t(8;21) positive AML cells not in t(8;21) negative AML cells, and NR3C1 high expression in t(8;21) positive AML cells not in t(8;21) negative AML cells, which suggested that NR3C1 pathway activation is special for t(8;21) AML treatment. We will build up the NR3C1 pathway active cell model using t(8;21) AML cell lines and clinical cases, study the mechanism that AML1-ETO protein regulating the NR3C1 in epigenetics and the degradation AML1-ETO protein by NR3C1 degradating, next work out the molecular mechanisms of cell apoptosis、cell cycle inhibition and cell differentiation. Finally, we will prove that low-dose glucocorticoids contributes to the treatment of t(8;21) AML.

t(8;21) (q22;q22)急性髓系白血病（AML）经临床常用化疗方案治疗后，仍约60%患者复发，因此非常必要研究这类白血病的临床治疗分子靶点。糖皮质激素（Gc）是临床常用的抗炎抗肿瘤药物，激活糖皮质激素受体（NR3C1）而发挥功能。国内外及本实验室的研究发现，Gc可诱导t(8;21) AML细胞凋亡而非t(8;21)阴性AML细胞；且NR3C1在t(8;21)AML中高表达，却在t(8;21)阴性AML中低表达，这提示我们NR3C1通路对t(8;21) AML具有特异性作用。本项目将以NR3C1激活的t(8;21)AML细胞及临床样品为平台，探讨AML1-ETO融合蛋白对NR3C1的表观遗传学调控及NR3C1对AML1-ETO的降解机理，深入研究NR3CI通路引起t(8;21) AML细胞凋亡、周期抑制及诱导分化的分子机制，揭示低剂量Gc具有治疗t(8;21)AML的潜在临床价值。

t(8;21) (q22;q22) 急性髓系白血病（acute myeloid leukemia , AML）是一类发生率较高的白血病，经临床常用化疗方案治疗后，仍约60%患者复发，因此非常必要研究这类白血病的临床治疗分子靶点。糖皮质激素（Gc）是临床常用的抗炎抗肿瘤药物，激活糖皮质激素受体（NR3C1）而发挥功能。国内外及本实验室的研究发现，Gc可诱导t(8;21) AML细胞凋亡而非t(8;21)阴性AML细胞；且NR3C1在t(8;21)AML中高表达，却在t(8;21)阴性AML中低表达，这提示我们NR3C1通路对t(8;21) AML具有特异性作用。本项目以NR3C1激活的t(8;21)AML细胞及临床样品为平台，研究发现AML1-ETO融合蛋白可通过表观遗传学调控机制调节NR3C1基因的表达，这是t(8;21)AML细胞对Gc敏感的分子基础，而Gc通过磷酸化NR3C1而激活糖皮质激素受体通路，进一步促进白血病细胞凋亡、抑制细胞周期，实现抑制AML1-ETO阳性细胞增殖的效果。NR3C1活化后对AML1-ETO的降解并非通过泛素化途径，基因表达芯片功能分析发现，很可能是通过抑制转录而实现的。体内实验研究发现，糖皮质激素治疗后的小鼠成瘤率和瘤体积明显下降，揭示低剂量Gc具有治疗t(8;21)AML的潜在临床价值。

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