CaMKII-CREB-BDNF通路参与呼吸中枢pre-Botzinger complex长时程易化的调控

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31100791
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    魏晓燕
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    C0904.感觉与运动系统神经生物学
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

呼吸可塑性的发生与睡眠呼吸紊乱(OSAS、SIDS)等疾病密切相关。长时程易化(LTF)是反映呼吸可塑性的重要电生理指标。我们前期形态学研究提示pre-B?tC作为呼吸节律产生中枢，可能同时参与了LTF的调控，但尚缺乏深入的功能研究。应用本室建立的低压氧舱慢性间断性缺氧大鼠模型，我们预实验已发现缺氧干预诱导pre-B?tC高表达5-HT、5-HT2AR，并上调了与神经元可塑性密切相关的P-CaMKII、P-CREB、BDNF水平，提示5-HT/5-HT2AR激活的CaMKII→CREB→BDNF通路可能参与LTF形成。本项目拟以pre-B?tC为核心、以CaMKII→CREB→BDNF通路为靶点，应用形态学、电生理学、分子生物学等技术，结合整体-离体、形态-功能实验，探讨上述通路参与LTF形成的功能意义，明确pre-B?tC调控呼吸可塑性的中枢机制，为OSAS等疾病提供实验依据和治疗对策。

结项摘要

机体在病理和生理状态下为应答内、外环境的变化而发生的持续性呼吸节律改变称为呼吸可塑性。LTF是反映呼吸可塑性的重要电生理指标，是指经过间断、重复性的缺氧干预或药物干预后，诱导膈神经或舌下神经产生超出正常水平、持续增强长达1小时以上的高大放电效应，进而引发肺通气量增大的代偿性呼吸现象。LTF的发生与5-HT/5-HT2AR系统密切相关。3-5个循环的急性间断性缺氧可诱导膈神经或舌下神经表达LTF。每天进行间断性缺氧干预，持续1周以上，再进行急性干预，则可诱导较LTF更为高大的增强的LTF(eLTF)，持续时间长达数小时。LTF的产生对睡眠呼吸紊乱疾病的治疗有重要意义。如间歇性的短暂的缺氧刺激可使OSAS患者增加肺通气量，稳定上呼吸道的紧张度。我们建立了低压氧舱CIH大鼠eLTF模型，发现CIH干预激活呼吸中枢pre-BötC神经元5-HT-5-HT2AR-PKC通路，但细胞内信号转导机制仍不清楚。已知5-HT2AR水平与内质网钙离子释放相关，因此假设钙信号途径可能是LTF发生的重要的细胞内信号通路，提出了核心问题：CaMKII-CREB-BDNF是否为pre-BötC LTF发生的细胞内关键通路？本项目以自建CIH大鼠为研究平台，进行形态功能结合的研究，应用免疫组化、免疫电镜、分子生物学等技术，通过对以上关键分子的研究，发现1.pre-BötC表达P-CaMKII、P-CREB，CIH干预明显上调了二者的表达。2.P-CaMKII密集地分布于突触后膜，提示CaMKII可能通过磷酸化突触后膜蛋白参与突触可塑性的调控。3.P-CREB产物表达在核内，在同一个pre-BötC神经元的胞膜和胞浆内可呈NK1R阳性，提示呼吸节律起搏神经元胞核内可表达CREB。4.正常情况下pre-BötC神经元很少表达BDNF，CIH干预后表达反而下降，与计划书预期不符。5.发现另一种pre-BötC神经元的标志物somatostatin与呼吸起搏神经元间存在对称性和非对称性突触联系，提示SST可能通过对NK1R阳性神经元的抑制性或兴奋性作用间接参与呼吸节律的产生和调控过程。通过以上结果，我们更加明确了pre-BötC在LTF发生中的重要角色，揭示了CaMKII、CREB等关键分子的重要作用，进一步完善了LTF的发生机制通路绘制，为OSAS、SIDS等疾病的发病机理和临床治疗提供实验依据。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Expression of phospho-Ca(2+) /calmodulin-dependent protein kinase II in the pre-B？tzinger complex of rats
磷酸Ca(2)/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II在大鼠前Bï¤tzinger复合物中的表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Journal of Neurochemistry
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Junjun Kang, Xiaoyan Wei, Jinping Liu, et al.
  • 通讯作者：
    Junjun Kang, Xiaoyan Wei, Jinping Liu, et al.
Synaptic relationship between somatostatin- and neurokinin-1 receptor-immunoreactive neurons in the pre-Bouml;tzinger complex of rats
前B区生长抑素和神经激肽1受体免疫反应性神经元之间的突触关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Neurochemistry
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Wei XY;Zhao Y;Wong-Riley MT;Ju G;Liu YY
  • 通讯作者：
    Liu YY

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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