R-spondin蛋白对缺血性脑卒中后血脑屏障功能的调控作用和分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81771293
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    54.0万
  • 负责人：
    畅君雷
  • 依托单位：
    中国科学院深圳先进技术研究院
  • 学科分类：
    H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Currently the most effective therapy of ischemic stroke is to remove the thrombus, reopen the artery, and reperfuse the ischemic region. However, ischemia/reperfusion causes vascular injury and induces blood-brain barrier (BBB) breakdown, which further damages neural tissue and increases risks of hemorrhage. How ischemia/reperfusion injury induces blood-brain barrier breakdown remains unclear. Previously we have found the Wnt/beta-catenin signaling pathway in the cerebrovasculature plays an essential role in regulating BBB integrity following ischemic stroke, however, the role of R-spondin, an important regulator of the Wnt/beta-catenin signaling pathway, has been unknown in this process. In this proposal, we plan to use adenovirus and combine approaches of cellular and molecular biology, transcriptomics and genetics to identify the role and underlying mechanism of R-spondin in the regulation of BBB function in mouse ischemic stroke model. We aim to: 1) assess the effects of R-spondin on BBB function and neural tissue injury following ischemic stroke; 2) identify the downstream signaling pathways and BBB function-related genes that R-spondin regulates in brain endothelial cells; 3) determine the key signaling molecules in R-spondin-mediated BBB regulation. The proposed project will shed lights for the mechanisms of brain ischemia/reperfusion injury and aid the development of novel therapies for ischemic stroke.
缺血性脑卒中目前的治疗手段是疏通血管，使缺血区域再灌注，但这也会造成急性血管损伤，破坏血脑屏障结构与功能，增加脑出血的风险。目前缺血再灌注损伤导致血脑屏障功能破坏的分子机制尚不清楚。申请人在前期工作中揭示脑血管内皮细胞Wnt/beta-catenin信号通路对缺血性脑卒中后血脑屏障功能有重要调节作用，但是Wnt/beta-catenin信号通路的重要调节蛋白R-spondin在其中的作用尚不清楚。本项目拟利用腺病毒、细胞生物学、转录组学和遗传学等方法深入研究R-spondin对小鼠缺血性脑卒中后血脑屏障功能的作用和机制。本项目将：1）探寻R-spondin对缺血性脑卒中后血脑屏障功能以及脑损伤的调控作用；2）确定R-spondin在脑血管内皮细胞中调控的信号通路及血脑屏障功能基因；3）鉴定R-spondin调控血脑屏障功能的关键信号传导分子。本项目将为缺血性脑卒中的治疗提供新的思路和手段。

结项摘要

项目负责人在前期研究中发现，脑卒中发病后Wnt/β-catenin信号通路对血脑屏障的功能维持至关重要。增强 Wnt/β-catenin信号通路活性可以减轻脑卒中后⾎脑屏障功能的受损，减⼩脑梗死体积并改善神经功能障碍。但由于Wnt蛋白的天然结构具有疏水性，且该结构与其生物活性直接相关，因而无法被制备成为注射剂并用于脑卒中的治疗。本项目聚焦研究了人体的内源性蛋白R-spondins (RSPOs)。RSPOs在成年小鼠大脑中广泛表达，并在缺血和再灌注损伤时上调。外源性补充RSPOs能够强有力地增强脑血管内皮细胞中的Wnt信号活性，并发挥血脑屏障的保护作用及神经保护作用。在过去4年的项目执行期内，本课题研究始终围绕既定科学目标，按照预定研究方案持续推进。到目前为止，我们已经全面实现了项目预期目标，主要研究发现如下：（1）在脑卒中发生后，内源性RSPOs中Rspo1、Rspo3和Rspo4的转录水平在大脑皮层显著上调，而Rspo2和Rspo3主要是在纹状体中上调。这种上调是具有神经保护作用的，抑制RSPOs与受体结合会显著加重脑卒中对小鼠脑组织的损伤。而外源性补充RSPOs则具有显著的治疗作用。（2）RSPO1对卒中小鼠的治疗作用是依赖于对小鼠脑内的Wnt信号通路的激活实现的。通过抑制Wnt信号通路活性，可以完全废除RSPO1对脑卒中小鼠的治疗作用。（3）小鼠脑血管内皮细胞中表达了RSPOs的受体LGR4，RSPO1蛋白通过LGR4增强脑血管内皮细胞Wnt信号通路，保护卒中后受损的血脑屏障功能，从而发挥治疗作用。综上，本项目阐明了缺血性脑卒中的一种新的治疗思路，即通过RSPOs蛋白激活Wnt/β-catenin信号通路，保护脑缺血再灌注后受损的血脑屏障功能，进而发挥治疗作用。本项目研究结果拓展了脑卒中的病理机制以及治疗方法，同时也为脑卒中治疗药物的研发提供了新的靶点和设计思路。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Normalization of non-canonical Wnt signalings does not compromise blood-brain barrier protection conferred by upregulating endothelial Wnt/β-catenin signaling following ischemic stroke.
非经典 Wnt 信号转导的正常化不会损害缺血性中风后上调内皮 Wnt/β-连环蛋白信号转导所赋予的血脑屏障保护。
  • DOI：
    10.1111/cns.13661
  • 发表时间：
    2021-05-31
  • 期刊：
    CNS neuroscience & therapeutics
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Ji YB;Wang TX;Gao Q;Huang XW;Chang J
  • 通讯作者：
    Chang J
Lithium alleviates blood-brain barrier breakdown after cerebral ischemia and reperfusion by upregulating endothelial Wnt/β-catenin signaling in mice
锂通过上调小鼠内皮 Wnt/β-连环蛋白信号传导来减轻脑缺血和再灌注后血脑屏障的破坏。
  • DOI：
    10.1016/j.neuropharm.2021.108474
  • 发表时间：
    2021-02-06
  • 期刊：
    NEUROPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Ji, Ya-Bin;Gao, Qiang;Chang, Junlei
  • 通讯作者：
    Chang, Junlei
The Role of Immune Cells in Post-Stroke Angiogenesis and Neuronal Remodeling: The Known and the Unknown.
免疫细胞在中风后血管生成和神经元重塑中的作用：已知和未知。
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2021.784098
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Ma Y;Yang S;He Q;Zhang D;Chang J
  • 通讯作者：
    Chang J
Peripheral inflammation and blood-brain barrier disruption: effects and mechanisms.
周围炎症和血脑屏障破坏：影响和机制。
  • DOI：
    10.1111/cns.13569
  • 发表时间：
    2021-01
  • 期刊：
    CNS neuroscience & therapeutics
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Huang X;Hussain B;Chang J
  • 通讯作者：
    Chang J
Variants of WNT7A and GPR124 are associated with hemorrhagic transformation following intravenous thrombolysis in ischemic stroke.
WNT7A 和 GPR124 的变异体与缺血性中风静脉溶栓后的出血转化相关。
  • DOI：
    10.1111/cns.13457
  • 发表时间：
    2021-01
  • 期刊：
    CNS neuroscience & therapeutics
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Ta S;Rong X;Guo ZN;Jin H;Zhang P;Li F;Li Z;Lin L;Zheng C;Gu Q;Zhang Y;Liu W;Yang Y;Chang J
  • 通讯作者：
    Chang J

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  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Front Immunol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    何岍妍;马寅仲;柳捷;张殿辉;任佳欣;赵若宇;畅君雷;郭珍妮;杨弋
  • 通讯作者：
    杨弋

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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