免疫抑制剂FTY-720通过阻断S1P信号通路诱导妊娠免疫耐受的实验研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81200477
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    熊苗
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0415.胚胎着床、母胎互作与生殖免疫及相关疾病
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Successful pregnancy relies on the maintenance of maternal-fetal immune tolerance，and unexplained recurrent spontaneous abortions (URSA) is caused by maternal-fetal interface immune dysfunction,so how to efficiently prevent the occurrence of URSA has been a hot subject in medical field. Recent study showed that the new immunosuppressive agents Fingolimod (FTY720) induced transplantation tolerance via blocking S1P signal transduction pathway，FTY 720 has showed clinical efficacy in phase II/III studies of transplantation tolerance. Fetus carries paternal heritage and antigen is a semi-allograft to maternal immune system, we speculate that FTY720 induce maternal-fetal immune tolerance by reversing the balance disorder of Th1/Th2、Treg/Th17. We take the abortion mouse model as research objects,and observate the influence of FTY720 on the embryo resorption rate and the expression of Th1/Th2、Treg/Th17 after the gene silencing of S1P receptor, to explore the concrete mechanism of FTY720 participating maternal-fetal immune tolerance,and then provide the basis of experiment and theory for deploitating the new way of diagnosis and treatment URSA.
妊娠成功与否有赖于母胎免疫耐受的维持，而原因不明复发性流产（URSA）主要是由于母胎界面免疫耐受失调所致,如何有效防治URSA的发生一直是医学界研究的热点。新近研究表明冬虫夏草衍生物FTY720是一种安全性良好的新型免疫抑制剂，其进入人体后被快速磷酸化成FTY720-P，其竞争性抑制S1P信号通路，从而逆转Th1/Th2、Treg/Th17平衡失调，其在诱导移植免疫耐受方面已进入临床试验，胚胎对于母体来说也是一种半同种移植物，推测FTY-720可能通过逆转Th1/Th2及Treg/Th17平衡失调而诱导妊娠免疫耐受的形成。本课题以自然流产模型孕鼠为研究对象，观察孕鼠S1P受体基因沉默前后，经口灌服FTY-720对孕鼠胚胎丢失率的影响以及外周血和局部组织中Th1/Th2、Treg/Th17的表达情况，探讨FTY-720参与母胎免疫耐受的具体机制，为开拓URSA治疗新途径提供实验和理论依据。

结项摘要

妊娠成功与否有赖于母胎免疫耐受的维持，而原因不明复发性流产（URSA）主要是由于母胎界面免疫耐受失调所致,如何有效防治URSA的发生一直是医学界研究的热点。新近研究表明冬虫夏草衍生物FTY720是一种安全性良好的新型免疫抑制剂，其进入人体后被快速磷酸化成FTY720-P，其竞争性抑制S1P信号通路，从而逆转Th1/Th2、Treg/Th17平衡失调，其在诱导移植免疫耐受方面已进入临床试验，胚胎对于母体来说也是一种半同种移植物，推测FTY-720可能通过逆转Th1/Th2及Treg/Th17平衡失调而诱导妊娠免疫耐受的形成。目前国内外有关FTY720与复发性流产的相关性研究尚未见正式报道，本研究首次观察FTY720对自然流产模型孕鼠的影响。研究结果表明，过继转移FTY720能明显降低自然流产模型孕鼠的胚胎丢失率，且其具体机制可能是通过阻断了S1P信号通路而逆转了Th1/Th2、Treg/Th17失平衡状态，最终诱导了妊娠免疫耐受。研究过程中，我们利用了DC细胞这个体内唯一既能刺激机体免疫应答又能维持机体免疫耐受的抗原提呈细胞(APC)作为病毒载体进行S1PR受体的沉默，而进一步的研究发现未成熟DC注入机体后体内生长过程中会促使DC成熟，从而限制了它诱导免疫耐受的形成。近年采用细胞因子和基因修饰等方法在体外构建耐受性DC然后输人体内诱导机体免疫耐受，取得了较好的疗效。研究发现过继转移FTY720-DC在移植免疫耐受领域表现出极大的优势。因此在此基础上我们进一步观察了FTY720-DC对自然流产模型孕鼠的影响。研究结果表明，过继转移FTY720-DC能明显降低自然流产模型孕鼠的胚胎丢失率，而过继转移单纯DC或FTY720虽然在一定程度上也能降低胚胎丢失率，但其效果远不及FTY720-DC明显，我们推测DC作为体内唯一既能刺激机体免疫应答又能维持机体免疫耐受的抗原递呈细胞，其介导了FTY720的免疫抑制作用，但其具体机制尚不明确，优化FTY720-DC的共表达，探讨FTY720-DC发挥免疫调节功能的最佳条件将为临床治疗反复自然流产提供新的治疗途径。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
Adoptive transfer of FTY720-treated immature BMDCs significantly reduced the spontaneous resorption rate in the CBA/J ×DBA/2 mouse model
FTY720 处理的未成熟 BMDC 的过继转移显着降低了 CBA/J ×DBA/2 小鼠模型的自发吸收率
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016-11
  • 期刊：
    Open Journal of Obstetrics and Gynecology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yuqin Ji;Yang Liu;Jun Wang;Jieping Zhu
  • 通讯作者：
    Jieping Zhu
宫颈上皮内瘤变及宫颈癌患者外周血Treg/Th17细胞及相关细胞因子的检测与临床意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    现代妇产科进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    舒慧敏;赵爱民;史桂英;杨宾烈
  • 通讯作者：
    杨宾烈

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其他文献

聚甘油脂肪酸酯对可可脂结晶特性的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国油脂
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张露;陈俭春;熊苗;黄宗森;邢磊;李学红
  • 通讯作者：
    李学红

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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