新型结构可调膦配体的设计合成及催化性能研究

Metal catalyzed reactions have played a significant role in process chemistry research. Novel highly-effective phosphine ligands search and discovery is one of the key research areas in metal catalysis. How to access low-cost, easy-to-synthesis, highly tunable phosphine ligand remains an important task in this research area. Our group herein is to design and synthesis a large variety of easily accessible, structural-diversified and highly tunable phosphine ligands via a modular approach. We will focus on studying their applications in practically useful, yet challenging catalytic transformations, such as heteroaryl-heteroaryl cross coupling reactions and asymmetric allylation reactions. The newly-developed methodologies would be employed as key step in drug molecule synthesis. Based on initial results, our group will carefully design and modify the structural units of our ligands in order to further improve their catalytic activities in metal catalyzed reactions. The disclosure and understanding of the structure-activity-relationship of phosphine ligands via physical organic chemistry approaches will eventually offer insights and experience for future research. To summary, this project will not only promote the research on new phosphine ligands discovery and extend the application scope of metal catalyzed reactions, but also offer another highly effective phosphine ligands that possess independent intellectual properties for China-based pharmaceutical industries.

金属催化反应在药物合成工艺研究中的作用举足轻重。寻找和发现新颖高效的膦配体是金属催化反应研究的核心内容之一。如何通过研发成本低、合成简洁、结构易调控且催化性能高的新型膦配体，进一步拓展相关金属催化反应在工业生产中的应用是该领域的重要研究方向之一。本项目拟以发散合成路线快速组装一系列结构多样且精细可调的膦配体，并研究这类膦配体在杂环-杂环偶联、不对称烯丙基化等高挑战性金属催化反应中的应用，并尝试将研究成果应用于药物分子合成。在课题组前期工作基础上，合理设计及调节配体结构，提高其在金属催化反应中的活性。采用物理有机化学的研究方法揭示配体构效关系规律，为后续配体设计、合成及反应研究提供经验及理论基础。本项目的实施将促进新型膦配体的研发及相关金属催化反应的应用拓展，为我国制药工业提供另一类具自主知识产权的高效膦配体。

金属催化反应广泛地应用于药物分子合成和大规模生产过程中。膦配体能有效调控金属中心的催化活性，是金属催化反应研究的核心内容。如何通过研发成本低、合成简洁、结构易调控且催化性能高的新型膦配体，进一步拓展相关金属催化反应的应用具有重要研究和应用价值。本项目中，课题组利用碳氢硼化-脱硼官能团化及模块组装策略建立了富电子单齿膦配体以及季铵盐型手性膦配体的高效合成路线；利用氧化脱氢偶联反应，实现了一系列结构具有多样性的磷酰胺类配体的绿色高效合成。利用所研发的具有自主知识产权的新型膦配体，对金属催化的偶联反应以及不对称烯丙基化反应进行了系统研究，初步实现了2-(吡啶基)乙酸酯的α-单芳基化反应以及7-氮杂羟吲哚的不对称烯丙基化反应，并将合成方法用于盐酸哌甲酯和CGRP受体拮抗剂的高效合成。通过对配体结构的高效精细调控，课题组已初步理解所发展膦配体的构效关系，并将持续对其结构进行进一步优化，探索其在金属催化反应中的活性及相关合成方法在生物活性分子合成中的应用。

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