Aldo调控Dot1/AF9甲基化与p38MAPK对AKI肾小管上皮细胞Kim-1表达的影响

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070552
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    周巧玲
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H0502.泌尿系统损伤与修复
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31
  • 项目参与者：
    张文正； 唐荣； 彭卫生； 敖翔； 刘抗寒； 肖舟； 余洪磊；
  • 关键词：
    AKIAldop38MAPKKim-1Dot1/AF9

项目摘要

肾小管上皮细胞是AKI发生时主要受损的靶细胞，Kim-1仅在肾小管上皮细胞表达，是早期诊断AKI的生物学标志。有关调控Kim-1基因表达的机制不明。文献报道, AKI时全身或局部醛固酮(Aldo)升高，使钠通道开放，p38MAPK通路激活，导致AKI发生发展。本组前期研究显示，AIdo可影响组蛋白甲基化转录子Dot1/AF9形成，调控肾小管上皮细胞基因转录；文献也证实了p38MAPK与Kim-1表达关系密切。因此，我们推测AKI时，高Aldo水平通过影响Dot1/AF9甲基化状态和p38MAPK而调控肾小管上皮细胞Kim-1基因表达。本研究拟通过肾I/R模型进行体内外研究，从整体与细胞水平来验证该假设，阐明AKI时Kim-1靶基因调控机制，明确"Aldo-Dot1/AF9-p38MAPK-Kim-1"信号通路在AKI发生发展中的作用与地位，为寻找AKI治疗的靶基因和新药的研发提供理论依据。

结项摘要

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是临床常见的危急重症。业已证明，AKI由多种病因所致，其病理生理机制错综复杂，归纳其发病机制主要与缺血缺氧、创伤、炎症反应、氧化应激和凋亡等因素有关，特别是近年的文献表明，AKI时机体及肾脏局部出现高醛固酮（aldosterone，Aldo）水平介导肾脏损伤，应用Aldo抑制剂安体舒通和行肾上腺切除术能对大鼠缺血再灌注（ischemic/reperfusion，I/R）损伤所致AKI起到明显的肾保护作用。新近研究认为，在早期AKI的诊断指标中，Kim-1是缺血及肾毒性肾损伤的生物标记物，在正常肾组织几乎不表达，而在缺血及肾毒性损伤后的近曲小管上皮细胞中高表达。AKI时高Aldo血症和肾小管上皮细胞损伤相关指标Kim-1高表达并存，提示Aldo可能调控Kim-1的表达。.　　本课题在动物模型及细胞水平两方面验证了AKI时Aldo为Kim-1表达的上游调控因子，证明：（1）细胞模型中，ELISA证实损伤模型组细胞培养液中Aldo较对照组明显升高；RT-PCR证实Dot-1及AF9表达较对照组明显减少，Kim-1及P-P38表达较对照组明显升高（待发表）；（2）细胞模型中，Western blotting证实损伤组中加入安体舒通可明显增加Dot-1及AF9的表达，减少Kim-1、P38、P-P38的表达（待发表）；（3）细胞模型中，western Blotting证实损伤组中加入SB203580可明显减少Kim-1、P38、P-P38的表达（待发表）。（4）在小鼠I/R损伤模型中Aldo较对照组明显升高，安体舒通及P-38抑制剂对于AKI小鼠肾脏具有保护作用；由此在细胞水平上证实I/R损伤时肾小管上皮细胞中Aldo通过影响Dot1/AF9甲基化修饰与激活p38MAPK信号转导通路，上调肾小管上皮细胞Kim-1基因表达，并在动物模型中初步验证了这一结论。.　　另外，我们还进一步研究了Dot-1/Af9在糖尿病肾病及肾脏水盐调节中的功能（发表相关SCI2篇），进一步证实Dot-1/Af9在肾脏疾病中起到了重要作用。.　　该项目完成后共发表论文7篇。培养研究生共7名。美国ASN年会壁报交流2次。2014年获得中南大学临床大数据库项目资助（100万）。拟申报湖南省科技成果奖1项。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Spironolactone rescues Dot1a-Af9-mediated repression of endothelin-1 and improves kidney injury in streptozotocin-induced diabetic rats.
螺内酯可挽救 Dot1a-Af9 介导的内皮素-1 抑制并改善链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的肾脏损伤
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0047360
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhou Q;Liu K;Wu H;Chen L;Pouranan V;Yuan M;Xiao Z;Peng W;Xiang A;Tang R;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
冬虫夏草对大鼠肾缺血再灌注模型肾组织HIF-1α及NGAL表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Central South University - Medical Sciences
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    余洪磊;周巧玲;黄仁发;袁明霞;敖翔;杨敬华
  • 通讯作者：
    杨敬华
肾缺血-再灌注损伤后TNF-α、IL-6和MCP-1表达变化的意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国现代医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    黄仁发;周巧玲;彭卫生;肖洲;何兰
  • 通讯作者：
    何兰
Notch2/Hes-1 Pathway Plays an Important Role in Renal Ischemia and Reperfusion Injury-Associated Inflammation and Apoptosis and the gamma-Secretase Inhibitor DAPT has a Nephroprotective Effect
Notch2/Hes-1 通路在肾缺血和再灌注损伤相关炎症和细胞凋亡中发挥重要作用，γ-分泌酶抑制剂 DAPT 具有肾保护作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Renal Failure
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Huang, RenFa;Zhou, QiaoLing;Veeraragoo, Pouranan;Yu, HongLei;Xiao, Zhou
  • 通讯作者：
    Xiao, Zhou
NRK-52E 缺血再灌注损伤时 Kim-1、NO 变化及虫草对其的干预作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    中国现代医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    洪学敏;周巧玲;唐 荣;何 楠;刘抗寒;杨敬华
  • 通讯作者：
    杨敬华

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    周巧玲

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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