生长分化因子5抑制骨关节炎软骨破坏的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81401845
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0608.骨、关节、软组织退行性病变
  • 结题年份:
    2017
  • 批准年份:
    2014
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Osteoarthritis (OA), characterized by degeneration of articular cartilage, is the most common form of human arthritis and a major concern for aging societies worldwide. Growth and differentiation factor 5 (GDF5) is a bone morphogenetic protein involved in cartilage development and joint formation. A promoter polymorphism (rs143383) in GDF5 has been found to be strongly associated with both hip and knee OA, and is the most widely replicated genetic association with knee OA. This variant is functional, with the lower gene expression variant having increased genetic risk. However, the underlying pathogenesis is largely unknown. Our previous study showed GDF5 effectively suppressed catabolic factors such as MMP, ADAMTS and NOS2 in IL-1β-treated chondrocytes and microRNA-17 is likely to be involved in this process..In this proposal, we will perform experiments to investigate the modulation effect of GDF5 on cartilage homeostasis and the underlying mechanism. Firstly, we attempt to analyze the association of GDF5 expression in articular cartilage of human and animal models with OA occurrence. Secondly, we will investigate the essential roles of GDF5 in maintaining cartilage homeostasis and inhibiting osteoarthritic cartilage destruction in OA animal models. Finally, we will use technical methods such as miRNA interference, gene and protein assay, microarray and 3’UTR reporter gene to illustrate miRNA-17, which was induced by GDF5, as a direct inhibitor of these catabolic enzymes. Thus, the project may provide a scientific basis for developing GDF5 and miR-17 as novel therapeutic targets for treatment of OA.
骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种常见的慢性关节疾病,其主要病变是关节软骨的退行性变。生长分化因子5(GDF5)参与调控软骨发育和关节形成,多项遗传学研究显示GDF5启动子区域的SNP(rs143383)是髋、膝关节OA的危险因素,然而其中的致病机制还有待深入研究。我们前期研究发现,GDF5作用于软骨细胞,能有效抑制被IL-1β激活的MMP、ADAMTS、NOS2等多种分解因子,并且microRNA-17极有可能参与了此调控过程。鉴于此,本项目拟分析人类和动物模型的关节软骨中GDF5的表达与OA的相关性;通过OA动物模型证明GDF5在维持关节软骨稳态及抑制OA软骨破坏中的关键作用;应用miRNA干扰、mRNA和蛋白检测、基因芯片、3’UTR报告基因等技术手段阐明GDF5调控miR-17抑制软骨分解代谢的机制。项目成果对于OA发病机制的研究及探求新的治疗手段具有积极的意义。

结项摘要

项目背景:骨关节炎是一种常见的慢性关节疾病,其主要病变是关节软骨的退行性变。生长分化因子-5(GDF-5)参与调控软骨发育和关节形成,多项遗传学研究显示GDF5启动子区域的SNP(rs143383)是髋、膝关节骨关节炎的危险因素。本实验观察GDF-5对小鼠骨关节炎的治疗效果以及探讨GDF-5对软骨细胞表型的调控作用及其调控机制。.研究内容:体内实验通过手术切断内侧半月板胫骨韧带,构建小鼠骨关节炎模型并在术后4周行关节腔内注射GDF-5,每周1次,共4次。体外试验将原代培养的小鼠关节软骨细胞分为5组,对照组包括未加处理的空白组、IL-1β (5 ng/ml)组,实验组包括3个浓度梯度 (20、100、300 ng/ml) GDF-5分别与IL-1β (5 ng/ml)共作用组,作用时间为24 h。用逆转录-定量聚合酶链反应检测合成基因及基质金属蛋白酶(MMP)-3、MMP-12、MMP-13、一氧化氮合酶-2(NOS2)和含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(ADAMTS)-5等分解基因表达变化。然后筛选GDF-5反应性miRNA,通过抑制及过表达miRNA来研究其在GDF-5调控中的作用,并使用miRNA关节腔内注射治疗小鼠骨关节炎。最后检测GDF-5及相关miRNA在人骨关节炎软骨中的表达。.结果:GDF-5在小鼠骨关节炎软骨中表达减低。关节腔内注射GDF-5能减轻骨关节炎的严重程度,阻止关节软骨破坏。应用IL-1β刺激体外培养的关节软骨细胞,MMPs、ADAMTS5、NOS2等高表达,同时合成基因表达降低。当IL-1β作用体系中加入一定量的GDF-5后,分解基因表达均得到显著抑制,合成基因表达逆转。机制研究发现GDF5通过调控miR-17能抑制软骨分解因子的表达,MMP-3、MMP-13、NOS2和ADAMTS-5均是miR-17作用的靶基因。关节腔内注射miR-17能延缓骨关节炎的进展。人类骨关节炎软骨中GDF-5表达与miR-17表达具有相关性,它们表达下调与骨关节炎软骨破坏有相关性。.科学意义:本研究首次揭示了GDF-5对miR-17具有调控作用,miR-17的上调对于缓解或治疗骨关节炎具有显著的效果。因此,miR-17可以作为骨关节炎的新的治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(1)
专利数量(0)
Exposure to Fermentation Supernatant of Staphylococcus Aureus Accelerated Dedifferentiation of Chondrocytes and Production of Antimicrobial Peptides
暴露于金黄色葡萄球菌发酵上清液加速软骨细胞去分化和抗菌肽的产生
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH
  • 影响因子:
    2.8
  • 作者:
    Li Shuaijun;Zhang Yun;Sun Yidan;Cao Weigang;Cui Lei
  • 通讯作者:
    Cui Lei
Subconjunctival injection of antagomir-21 alleviates corneal neovascularization in a mouse model of alkali-burned cornea
结膜下注射 antagomir-21 可减轻碱烧角膜小鼠模型的角膜新生血管形成
  • DOI:
    10.3167/dt.2018.050205
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    Oncotarget
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Zhang Yun;Zhang Ting;Ma Xiaoyun;Zou Jun
  • 通讯作者:
    Zou Jun

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    张昀
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    2014
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    张昀
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  • 发表时间:
    2012
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    中国农业科学
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  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    物理学报
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  • 作者:
    宦如松;于舒娟;张昀
  • 通讯作者:
    张昀
甲基苯丙胺在家兔体内的毒物代谢
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    10.1088/1361-6587/ab1321
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  • 期刊:
    中国法医学杂志,〔J〕2007已录用,文稿号:060918D464
  • 影响因子:
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  • 作者:
    王玉瑾;张昀;王英元;廖林川
  • 通讯作者:
    廖林川

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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