外基质硬化导致的病理性血管生成与血管非正常化过程的机制研究

Angiogenesis, the formation of new blood vessels from preexisting ones, is a process that occurs primarily during development. Aberrant angiogenesis also a fundamental process in cancer as it plays a fundamental role in the growth and spread of the tumor. Previous studies by others and us have discovered that Hippo signaling control angiogenesis during development, however, whether it also contributes to pathological angiogenesis, especially in tumor conditions is not explored yet. In this study we aimed to understand how is the role of Hippo signaling, especially it’s effectors YAP and TAZ in tumor angiogenesis. We have focused on investigating whether, and how matrix stiffening activates endothelium YAP/TAZ, thus affects the vasculature in tumor microenvionment. We will examine this proposal by addressing the following specific aims: 1) describe matrix stiffening activating YAP/TAZ in tumor vasculature; 2) investigate the mechanism how stiffness regulate YAP/TAZ in Endothelial cells; 3) define the vascular signature in response to stiffness via YAP/TAZ; 4) in vivo define whether inhibition of YAP/TAZ could be a novel theraputic target for anti-angiogenesis therapy.

血管新生是新的血管从已有血管上生长出来的过程，它不仅在生长发育的过程中发挥重要作用，也参与了一些疾病的发生。在肿瘤发生发展的过程中，过度而紊乱的血管生成促使了肿瘤的进展和转移。抗血管生成治疗在临床上被用于许多肿瘤的治疗过程，但并未取得预期的疗效。我们在前期的研究中发现，Hippo信号通路的下游效应蛋白YAP/TAZ在调控发育过程的血管生成中发挥着极其重要的作用，因此我们将进一步探讨YAP/TAZ在病理状况下的血管新生中的作用。在这项研究中，我们主要关注肿瘤间质变硬是否影响血管中的YAP／TAZ从而影响血管生成，具体来说，我们计划 1）阐明基质硬化激活内皮细胞中YAP／TAZ这一过程; 2）寻找硬度激活YAP／TAZ的分子机制；3）探讨基质硬化介导的YAP／TAZ激活对血管生成及血管功能的影响，4）寻找干预YAP/TAZ激活的靶点，通过在体实验研究其对抑制血管生成，促进血管正常化的影响。

血管新生是新的血管从已有血管上生长出来的过程，在生长发育的过程中发挥重要作用，也参与了一些疾病的发生发展。在实体肿瘤中，异常的血管新生促使了肿瘤的进展和转移。抗血管生成治疗在临床上被用于许多肿瘤的治疗过程，但并未取得预期的疗效，因此需要深入了解其机理。我们在前期的研究中发现，Hippo信号通路的下游效应蛋白YAP/TAZ在血管发育过程中起到了关键作用，而其在病理性血管新生中的作用并未探究。依托本项目，我们系统地研究了YAP/TAZ在病理性血管新生中的作用，我们发现在肿瘤进展过程中会发生由于纤维化导致的外基质硬化，从而激活内皮细胞中YAP／TAZ。我们进一步探讨了基质硬化介导的YAP／TAZ激活对血管生成及血管功能的影响，发现其过度激活对于血管增殖和非正常化起到了促进作用。最后，我们寻找了干预YAP/TAZ激活的方法。本课题对于力学信号在疾病状况下如何影响血管功能提供了新的见解，对开发新的干预和治疗手段也具有重要意义。在本项目资助下共发表7篇论文。

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