IGF1R靶向的白蛋白磁光纳米自组装体的构建及其用于胰腺癌的多模态分子成像研究

Pancreatic cancer, a highly malignant gastrointestinal cancer, has one of the worst outcomes of all cancer types. The imaging contrast agents are extremely difficult to be delivered to cancer due to the extensive tumor stromal components and disorganized vasculatures, making it hard to diagnose pancreatic cancer at their early stage. Recently, it found that the Insulin-like growth factor 1 (IGF1) possess high specificity and high affinity to its receptor (IG1FR), which is highly expressed in both pancreatic cancer cells and stromal cells. It also found that albumin can penetrate well in the stromal cells. Based on the previous works, in this project, we plan to engineer magnetic/optical multimodal nanoprobes using iron oxide nanoparticles and dyes with emission in the second near-infrared window (NIR-II) through self-assembly of albumin. The IGF1 is further conjugated on the nanoprobes, leading to high efficiency to penetrate tumor microenvironment and target cancer. Moreover, the multimodal nanoprobes will be used as contrast agents for magnetic particle imaging, magnetic resonance imaging, and NIR-II fluorescence imaging on the orthotopic pancreatic tumor model. Based on the success of this project, a new method and skill to the diagnose and imaging-guided surgery of pancreatic cancer at the early stage will be provided, which has important scientific significance in promoting the development of multimodal imaging technique.

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，5年生存率仅有7.2%。胰腺癌富含基质的特点和血供匮乏的微环境极大地限制了诊断探针的富集，导致胰腺癌难以实现早期诊断。研究表明：胰岛素样生长因子1（IGF1）具有靶向胰腺癌基质细胞和胰腺癌细胞的能力，同时白蛋白具有基质穿透力。申报人在自组装纳米探针研究基础上，拟基于白蛋白自组装发展磁性氧化铁纳米颗粒和近红外二区荧光染料融合的多模态纳米探针，通过靶向配体IGF1和白蛋白协同，高效穿透胰腺癌的基质微环境，特异性靶向胰腺癌。在胰腺癌原位瘤小鼠模型上实现磁共振（肿瘤三维成像）、近红外二区荧光（术中边界精准识别）和磁粒子(探针代谢和靶向富集定量评估)三模态分子成像。项目的成功实施为胰腺癌的早期诊断提供了新的方法和技术，对推动多模态分子成像技术的发展具有重要的意义。

恶性肿瘤严重危害人类健康，是目前全球的主要死亡原因之一。早期诊断与治疗是提高癌症生存率的关键。近红外二区（1000-1700 nm）荧光成像光子散射少背景吸收低，具有高分辨率高对比度结构和功能成像优势。然而，缺乏高亮度靶向性分子影像探针严重阻碍了其在肿瘤早期诊断中的应用。因此，我们基于白蛋白自组装，开发了高亮度肿瘤靶向白蛋白-聚集诱导发光近红外二区荧光分子影像探针。聚集诱导发光分子与白蛋白的特定三维空间结构和疏水结构域通过疏水相互作用和氢键结合，有效抑制了发光分子的分子内震动和转动，降低了非辐射跃迁，提升了探针分子的发光性能。而且白蛋白能够通过gp60受体介导进入肿瘤细胞，因此在gp60过表达肿瘤系中，白蛋白探针具有肿瘤主动靶向性。与传统的双亲聚合物包载法相比，白蛋白聚集诱导发光近红外二区荧光探针在gp60过表达肿瘤模型中均展现了良好的主动靶向性能及更高的成像信倍比。基于探针的高亮度及靶向性在原位脑胶质瘤及脑缺血小鼠模型上，实现了高信背比（SBR, ~90）和高分辨率（70 μm）。本项目不仅解析了白蛋白增强分子探针荧光的作用机制，而且阐释了白蛋白探针靶向肿瘤机制，为设计高亮度靶向近红外二区荧光探针提供了新策略。同时，在本项目的支持下，负责人及团队研究了花菁素分子与脂质体的构效关系，开发了高亮度脂质体-花菁素近红外二区荧光分子探针；并通过血小板细胞膜仿生修饰技术，实现了胰腺癌等多种肿瘤成像诊断，揭示了血小板细胞膜与肿瘤细胞靶向识别机制。该研究为设计识别肿瘤特异性分子影像探针提供了依据，为肿瘤的早期诊断及治疗奠定了基础。

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