SIRT6调节GATA4转录活性在心脏衰老及心力衰竭中的作用研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81871114
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    钱民先
  • 依托单位：
    深圳大学
  • 学科分类：
    H1902.衰老相关疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Older people suffer from heart failure predominantly triggered by cardiac aging. Deacetylase SIRT6 is cardiac-protective. Our preliminary data showed that SIRT6 could interact with GATA4 and significantly increased acetylation level of GATA4. GATA4 is a transcription factor with a key role in heart development and regeneration. Its function in cardiac aging is unclear. This project is planning to investigate the molecular mechanism of SIRT6-mediated GATA4 acetylation, and to screen its specific lysine site for SIRT6 regulation. Our further study is to explore the effect of SIRT6-mediated GATA4 acetylation on GATA4 transcriptional activity by performing electrophoretic mobility shift assay, chromatin immunoprecipitation and luciferase reporter assay. Since GATA4 was significantly down-regulated in aged and SIRT6-depleted heart as shown in our preliminary result, we will assess the role of GATA4 in cardiac aging and doxorubicin-induced heart failure by utilizing gene knockout and transgenic mouse models. By comparing gene expression profile in heart tissue from SIRT6-/- and SIRT6-/-; Gata4 Myh-Tg mice, we will address how SIRT6 depletion induces cardiac hypotrophy and GATA4 rescues premature aging phenotype in SIRT6-/- mice. Collectively，these study will uncover a novel pathway regulating cardiac aging, providing new prospects for the drug development against aging-related heart disease.
老年人心脏老化易发心衰。去乙酰化酶SIRT6具心血管保护功能。本课题前期研究发现SIRT6可结合并增强GATA4乙酰化。GATA4是心脏发育和心肌再生的重要转录因子，与心脏衰老的关联性并不清楚。本课题拟研究SIRT6增强GATA4乙酰化的分子机制；筛选受调控的乙酰化位点；通过DNA凝胶迁移（EMSA）、ChIP和荧光素酶报告系统检测SIRT6介导GATA4乙酰化对其转录活性的影响。预实验发现GATA4在老年和SIRT6-/-小鼠心脏中蛋白含量显著降低。据此本研究将采用基因缺失与转基因小鼠模型，进而探讨GATA4在心脏衰老及阿霉素诱导心衰中的作用；通过转录组学比较SIRT6-/-和SIRT6-/-;GATA4Myh-Tg小鼠心脏的基因表达谱，探讨SIRT6缺失诱发心肌肥大和GATA4回补早衰表型的机制。本项目预期成果将揭示心脏衰老分子机制的新通路，对研发老年性心脏疾病的靶向药物提供新思路。

结项摘要

化疗药物阿霉素（DOX）是临床治疗肿瘤常用药物，由于强的心脏毒性限制了其使用范围，而老年人尤为敏感。去乙酰化酶SIRT6作为长寿基因，具有保护心脏功能。本项目旨在探究SIRT6抵抗DOX诱导的心衰中的作用机制。在本项目的资助下，我们围绕“去乙酰化酶SIRT6和心肌重要转录因子GATA4对心脏保护功能的调控机制”展开研究，取得了多项成果。.利用SIRT6心脏特异性缺失小鼠模型和体外原代心肌细胞实验，我们发现SIRT6作为DOX诱导心衰的早期响应分子，通过心脏重要转录因子GATA4调控抗凋亡基因的表达。过表达SIRT6小鼠心脏则可以显著抑制由DOX诱导的心肌细胞抗凋亡基因的下调。分子生化实验显示SIRT6与GATA4互作，但却显著增强了GATA4的乙酰化。我们进一步发现TIP60是参与SIRT6介导的GATA4乙酰化的乙酰转移酶，DOX处理破坏了三者相互作用，从而降低GATA4调控的抗凋亡基因表达。反之，GATA4蛋白结合SIRT6抑制了SIRT6去乙酰化酶活性，GATA4与SIRT6在抗凋亡启动子区域的结合不影响染色质的可及性。.因此，本项目研究揭示了SIRT6不依赖酶活性的心脏保护功能；阐述了SIRT6介导转录因子GATA4对于抗凋亡基因正向表达调控的分子机制；发现了新型的GATA4活性调控的乙酰转移酶TIP60；阐明了DOX破坏TIP60-SIRT6-GATA4复合体是引起心肌毒性的潜在原因。这些研究成果进一步丰富了SIRT6作为长寿基因的生理功能基础，也为临床辅助放化疗药物开发提供新思路。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
SIRT7 couples light-driven body temperature cues to hepatic circadian phase coherence and gluconeogenesis
SIRT7 将光驱动的体温线索与肝脏昼夜节律相位一致性和糖异生结合起来
  • DOI：
    10.1038/s42255-019-0136-6
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    NATURE METABOLISM
  • 影响因子：
    20.8
  • 作者：
    Liu, Zuojun;Qian, Minxian;Liu, Baohua
  • 通讯作者：
    Liu, Baohua
Synergy between SIRT1 and SIRT6 helps recognize DNA breaks and potentiates the DNA damage response and repair in humans and mice
SIRT1 和 SIRT6 之间的协同作用有助于识别 DNA 断裂并增强人类和小鼠的 DNA 损伤反应和修复
  • DOI：
    10.7554/elife.55828
  • 发表时间：
    2020-06-15
  • 期刊：
    ELIFE
  • 影响因子：
    7.7
  • 作者：
    Meng, Fanbiao;Qian, Minxian;Liu, Baohua
  • 通讯作者：
    Liu, Baohua
SIRT7 activates quiescent hair follicle stem cells to ensure hair growth in mice.
SIRT7 激活静止的毛囊干细胞，以确保小鼠的毛发生长。
  • DOI：
    10.15252/embj.2019104365
  • 发表时间：
    2020-09-15
  • 期刊：
    The EMBO journal
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li G;Tang X;Zhang S;Jin M;Wang M;Deng Z;Liu Z;Qian M;Shi W;Wang Z;Xie H;Li J;Liu B
  • 通讯作者：
    Liu B
Advances in pharmacological interventions of aging in mice
小鼠衰老的药物干预研究进展
  • DOI：
    10.1016/j.tma.2019.11.002
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Translational Medicine of Aging
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Minxian Qian;Baohua Liu
  • 通讯作者：
    Baohua Liu
Deacetylase-independent function of SIRT6 couples GATA4 transcription factor and epigenetic activation against cardiomyocyte apoptosis
SIRT6 的脱乙酰酶独立功能结合 GATA4 转录因子和表观遗传激活对抗心肌细胞凋亡
  • DOI：
    10.1093/nar/gkaa214
  • 发表时间：
    2020-05-21
  • 期刊：
    NUCLEIC ACIDS RESEARCH
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Peng, Linyuan;Qian, Minxian;Liu, Baohua
  • 通讯作者：
    Liu, Baohua

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其他文献

槲皮素对节律钟基因的调控研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    现代生物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘佐君;胡文静;孙世明;张树菊;钱民先
  • 通讯作者：
    钱民先
GATA6促进骨髓间充质干细胞成骨分化
  • DOI：
    10.13241/j.cnki.pmb.2018.08.006
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    现代生物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孟凡彪;张树菊;金美玲;钱民先;刘佐君
  • 通讯作者：
    刘佐君

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基因组稳定性的节律性调控与肝脏衰老研究
  • 批准号：
    91949124
  • 批准年份：
    2019
  • 资助金额：
    68.0 万元
  • 项目类别：
    重大研究计划
Progerin/PrelaminA诱发早老症的蛋白质组学研究
  • 批准号：
    81501206
  • 批准年份：
    2015
  • 资助金额：
    17.5 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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