孕早期体内高雌引发出生子代低体重的机制研究

Low birth weight(LBW) of offspring is an independent high risk factor leading to cardiovascular diseases and diabetes，the importance of LBW to the incidence and development of adult diseases is generally accepted, and lead to a severe heath problem influencing population quality and social sustainable development. High estrogen level during early pregnancy inducing LBW has been proved, and LBW raises the risk of offspring suffering from adulthood chronic diseases. However, at present, there is no research to identify regulation mechanism about the effect of high estrogen level on fetal birth weight. So this research aims to identify the relevant genes expression such as DLX3、PARγ involved in regulation of invasion and differentiation of trophoblast by human primary trophoblast cultivation, then investigates the molecular mechanism of gene expression and regulation by technologies such as gene expression detection, gene knockdown technology, cell function determination, Chromatin Immunoprecipitation (ChIP), Luciferase reporter assays. Using the models of high estrogen level pregnancy mouse and pregnancy mouse of conditional knockout of the PPARγ of trophoblast, this research in order to prove the influence of estrogen on birth weight by regulating the correlative genes involved in glucose and lipid metabolism through PPARγ pathway in vivo, and then to illustrate the molecular mechanism of offspring LBW induced by high estrogen level, providing theoretical basis to reduce the risk of offspring LBW, and contributing to the management of estrogenic intervention during early pregnancy clinically.

子代低出生体重是导致心血管疾病和糖尿病的独立高风险因素，其在成人期疾病发生发展中的重要性已得到公认，并且成为影响人口素质和社会可持续发展的重大健康问题。已经证实早孕期高雌激素会引发子代低出生体重，使其成年期患慢性疾病的风险增加。但目前尚无研究明确揭示高雌激素是通过何种调控机制来影响胎儿体重的。本项目拟通过人原代滋养细胞培养，鉴定雌激素调控滋养细胞侵入分化功能相关基因DLX3、PPARγ等表达，通过检测基因表达，基因敲减技术、细胞功能测定，染色质免疫共沉降（ChIP），Luciferase报告酶的功能实验等技术研究基因表达调控的分子机制。借助高雌孕鼠模型和胎盘滋养层细胞PPARγ条件基因敲除孕鼠模型在体内证实雌激素通过PPARγ途径调控糖脂代谢相关基因影响出生体重，从而阐明高雌激素引发子代低出生体重的分子机制，为降低出生子代低体重风险提供理论依据，对临床早孕期雌激素干预控制具有指导意义。

辅助生育子代安全性是本课题所关注的关键问题，研究表明低出生体重是胎源性成人疾病的重要发病因素。本课题组所在研究团队已发现孕早期的高雌激素水平可能诱发子代低出生体重。本课题主要就揭示其机制进行研究。同时利用临床数据研究了其他因素对于围生儿结局的影响。本研究通过收集孕早期人流绒毛标本体外培养，浓度梯度雌二醇溶液处理。构建孕早期高雌水平的孕鼠模型。比较孕早期高雌暴露组（HE组）与对照组（NC组）的新生小鼠出生体重及胎盘重量。并分别对小鼠胎盘和人绒毛组织影响糖脂代谢通路的候选基因进行qPCR检测。在HE组和NC组中分别随机挑选雌性、雄性胎盘各3例，提取RNA并进行转录组学分析。根据转录组测序结果，对差异基因进行了GO和KEGG富集分析。我们同时研究了其他因素对于围生儿结局的影响，主要围绕生育间期对于围生期结局的影响做了回顾性队列分析。并探究了高龄初产妇和经产妇发生不良妊娠结局的差异。研究进一步在动物实验证实了早孕期间高雌作用造成低出生体重的论点。虽然在对候选基因测定中，并未得到预想的结果。但对小鼠胎盘转录组分析发现对HE组和NC组比较，雄性及雌性子代胎盘分别存在1995个及881个差异表达基因，其中101个基因在雄性及雌性子代组均存在差异表达。这些差异表达的基因参与机体重要的生理过程，而相关基因通路研究工作正在进行。并发现生育间期>=120月，是妊娠期糖尿病和胎膜早破的独立的相关因素。高龄初产妇比高龄经产妇更易发生不良妊娠结局。这些结果为改变ART移植策略、降低出生子代低体重风险提供新的思路，制定优生优育政策提供很好研究基础。项目资助发表核心论文2篇，待发表1篇，参与研究博士后1名，培养硕士研究生一名，已毕业。项目投入经费50万元，已支出31.948681万元，剩余经费18.051319万元用于本项目研究后续支出。

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