靶向脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）通过抑制NLRP3炎症小体激活而改善血管紧张素II诱导的高血压心脏纤维化

Macrophage-mediated inflammatory response plays a critical role in hypertension-induced cardiac fibrosis. Targeting macrophage-mediated inflammation can be a new treatment for hypertension-induced cardiac fibrosis. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) regulates macrophage functions, and plasma Lp-PLA2 increased in hypertension, but the role of Lp-PLA2 in hypertension-induced inflammation and cardiac fibrosis is still unknown. Our preliminary studies demonstrated that Angiotension II (Ang II) increased the expression of Lp-PLA2 in macrophages in fibrotic heart tissue. Inhibition of Lp-PLA2 by darapladib attenuated Ang II-induced NLRP3 inflammasome-associated protein expression, decreased IL-1β and IL-18 levels and ameliorated cardiac fibrosis. Thus, we hypothesized that Lp-PLA2 activates NLRP3 inflammasome to induce macrophage profibrotic cytokines IL-1β and IL-18 secretion, to promote fibroblast-to-myofibroblast transition, and finally leads to cardiac fibrosis. In this study, we will take advantage of darapladib, the specific inhibitor of Lp-PLA2 and Lp-PLA2-/- mice to identify the regulatory effect of Lp-PLA2 in NLRP3 inflammasome activation, to explore the role of Lp-PLA2-mediated NLRP3 inflammasome activation in fibroblast-to-myofibroblast transition, and to reveal the significance of this pathway in Ang II-induced cardiac fibrosis. This study will provide the experimental evidences revealing Lp-PLA2 as a potential therapeutic target for hypertension-induced cardiac fibrosis.

巨噬细胞炎症反应在高血压心脏纤维化中起到重要作用，靶向巨噬细胞炎症反应有望成为治疗该疾病的新手段。Lp-PLA2调控巨噬细胞功能，在高血压患者血浆中表达升高，然其在心脏纤维化中作用尚不清楚。我们前期发现，血管紧张素II（Ang II）上调心脏巨噬细胞Lp-PLA2，抑制Lp-PLA2下调NLRP3炎症小体蛋白表达，下调IL-1β和IL-18，减轻心脏纤维化病变。据此假设：Lp-PLA2调控NLRP3炎症小体激活，促进巨噬细胞分泌促纤维化细胞因子IL-1β和IL-18，促进肌成纤维细胞活化，导致心脏纤维化。本项目中，我们将利用Lp-PLA2特异性抑制剂达普拉缔和Lp-PLA2-/-小鼠，确认Lp-PLA2对NLRP3炎症小体的调控，探索Lp-PLA2/NLRP3炎症小体通路在肌成纤维细胞活化中的作用，明确该通路在心脏纤维化中的病理意义，为高血压心脏纤维化的治疗提供新靶点。

巨噬细胞相关炎症反应在高血压所致的心脏纤维化中起到重要作用。寻找针对高血压心脏纤维化炎症反应的新型药物靶点和防治策略，对于预防和改善高血压导致的靶器官损伤具有重要的理论意义和临床价值。. 脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是磷脂酶家族的重要成员，其通过调控巨噬细胞迁移和激活，参与介导多种血管炎症疾病。Lp-PLA2在冠心病、糖尿病视网膜病变及阿尔茨海默氏病中的作用机制和临床应用前景已得到持续关注和研究，然而Lp-PLA2在高血压导致心脏纤维化中的作用尚不清楚。本项目中，我们揭示了Lp-PLA2作为新型治疗靶点改善高血压导致心脏纤维化的病理意义及分子机制。我们构建了高血压导致心脏纤维化小鼠模型，发现高血压小鼠心脏局部和外周血Lp-PLA2升高，转录组测序发现Pla2g7（Lp-PLA2基因）是唯一在高血压心脏组织中上调的磷脂酶基因，病理染色显示Lp-PLA2主要表达于心脏巨噬细胞。综合使用病理学、心脏磁共振成像、生物信息学和分子生物学等多种技术手段，结果显示：Lp-PLA2特异性抑制剂达普拉缔（Darapladib）能够显著减轻心脏纤维化、左心室肥大；缓解心脏炎症反应，并下调细胞外基质以及与增殖相关的信号通路活化。更重要的是，Darapladib明显抑制心脏NLRP3、IL-1β表达和caspase-1激活。离体实验显示：Darapladib通过阻断NLRP3炎症小体激活，减少血管紧张素II诱导的巨噬细胞迁移及IL-1β分泌。使用NLRP3炎症小体抑制剂MCC950，进一步确认Darapladib通过抑制巨噬细胞NLRP3炎症小体激活，从而削弱巨噬细胞促进肌成纤维细胞转分化。利用IPA（Ingenuity pathway analysis）软件对转录组差异基因进行网络分析，揭示磷脂代谢和低密度脂蛋白受体通路是联系Lp-PLA2与NLRP3炎症小体的核心功能模块。. 综上，本项目阐明了抑制Lp-PLA2进而阻断巨噬细胞NLRP3炎症小体激活是缓解高血压导致心脏纤维化的关键分子机制，提示Lp-PLA2有望成为抗炎和抗心脏纤维化的新靶点，为高血压心脏损伤的临床防治和药物开发提供新的思路和线索。

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