转录因子Tbx-1在甲状腺癌发生及发展中的作用

Thyroid cancer is the most common malignancy of endocrine system, and its incidence has been steadily increasing in many regions of the world. However, the pathogenesis of this disease is largely unknown. However, like other human cancers, initiation and progression of thyroid cancer involves multiple genetic and epigenetic alterations, ultimately leading to gain-of-function in oncogenes and loss-of-function in tumor suppressor genes. T-box transcription factors are ancient gene family, which play an important role in organogenesis and embryogenesis. The previous studies show that several T-box genes are aberrantly expressed in human cancers and contribute to human carcinogenesis. However, the mechanism remains poorly understood, particularly in thyroid cancer. Of interest, our preliminary data showed that Tbx-1 gene was down-expressed in primary tumors and thyroid cancer cells compared with normal thyroid tissues. Moreover, this gene was frequently hypermethylated in a cohort of thyroid cancers. Demethylation agent 5-Aza-2'-dC and histone deacetylases inhibitor SAHA could significantly induce the re-expression of silenced Tbx-1 gene in thyroid cancer cells. Importantly, restoring Tbx-1 expression in silenced thyroid cancer cells supressed cell proliferation, colony formation, invasion, and migration, suggesting that Tbx-1 may be a novel tumor suppressor in thyroid cancer. The aim of this project is to further explore biological role and molecular mechanisms of transcription factor Tbx-1 in thyroid carcinogenesis, and identify its target genes using ChIP-Seq and gene expression microarray approaches.

甲状腺癌的发病率近年来急剧增加，如今已成为内分泌系统最常见的恶性肿瘤。甲状腺癌的发生机制目前仍不清楚，但与其它肿瘤一样，甲状腺癌的发生涉及诸多的遗传和表观遗传学改变，最终导致癌基因的过度表达和抑癌基因表达下调甚至失活。T-box基因家族编码一类重要的转录调控因子，在胚胎的形成和组织器官的发育中起到重要的调节作用。研究显示一些T-box基因参与了恶性肿瘤的发生与发展，但其具体分子机制仍不明确。我们前期结果发现Tbx-1基因在甲状腺癌组织及细胞中表达下调，且其启动子区发生高频率的DNA甲基化。DNA去甲基化试剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂能有效恢复其表达，恢复该基因的表达能抑制甲状腺肿瘤细胞增殖、克隆形成、侵袭及迁移等恶性行为，提示该转录因子可能是一个新的甲状腺癌抑制因子。本项目在此基础上，进一步明确转录因子Tbx-1的生物学功能，并鉴定其基因调控网络，阐明其参与甲状腺癌发生与发展的分子机制。

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，且近年来发病率逐年上升。随着对甲状腺癌发病机制的深入研究，PI3K/Akt及MAPK/Erk这两条信号通路在甲状腺癌发生发展中的核心地位已突显无疑。这两条信号通路的异常激活不仅参与甲状腺癌生长和转移，并且是分化型甲状腺癌向低分化或未分化型甲状腺癌进展的主要动力，目前已经成为甲状腺癌治疗的主要分子靶点。遗传学及表观遗传学机制共同参与肿瘤发生发展过程。DNA甲基化引起的表观遗传学改变是导致多种抑癌基因在肿瘤中失活的重要机制。TBX1属于T-box转录因子家族成员之一，是胚胎发育中的重要转录因子。近年来发现Tbx1在老鼠皮肤癌中发挥抑癌的作用；乳腺癌中TBX1能够抑制乳腺癌细胞增殖，诱导周期阻滞。然而，TBX1在甲状腺癌中的研究未见相关报道，其在甲状腺癌中的生物学作用机制也需深入研究。我们的前期结果发现TBX1基因在甲状腺癌组织及细胞系中表达下调，其启动子区发生高频率的DNA甲基化是其表达下调的主要原因。同时，在低表达TBX1甲状腺癌细胞中恢复TBX1基因的表达能够显著抑制甲状腺癌细胞的增殖、克隆形成、侵袭、迁移以及裸鼠成瘤能力。反之，敲减TBX1基因则促进甲状腺癌细胞的生长及侵袭能力，这些结果提示TBX1可能是一个新的甲状腺癌抑制因子。接下来，我们将进一步阐明TBX1发挥抑癌功能的分子机制。我们的结果显示TBX1在甲状腺癌细胞通过抑制Cyclin B-Cdc2复合物的活性诱导甲状腺癌细胞G2/M期阻滞；通过上调Bim 和TRAIL基因表达诱导细胞凋亡；通过抑制Snail、Slug及Twist基因的表达，上调E-cadherin的表达，抑制N-cadherin及Vimentin的表达，进而抑制甲状腺癌EMT进程；同时，TBX1通过抑制MMPs相关基因的表达抑制甲状腺癌细胞侵袭和转移能力。本项目利用ChIP-Seq和双荧光素酶报告系统鉴定转录因子TBX1的下游靶基因，发现TBX1 通过转录调控包括 RNF41、PARK2及PHLPP2在内的多个靶基因抑制甲状腺癌中两条非常重要的信号通路PI3K/Akt及MAPK/Erk通路的活性进而发挥其抑癌作用。. 在该基金的资助下，发表SCI论文11篇，其中4篇申请人作为通讯作者，影响因子总计53.126。

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