基于药物构象间相互作用的自组装纳米脂质靶向载体设计与研究

The subject is taking insoluble antitumor drug AD-1 as the model drug, based on the conformations interactions （conformation recognition）between AD-1 and phospholipid molecules, the lipid naoncarrier was preparated by noncovalently conjugated AD-1 and phospholipid molecules with self-assembly under the condition of equilibrium. Then the kinetic stability supramolecular self-assembly system with high drug loading and good surface paintability was formed. Additionally, hyaluronic acid was used to modified the surface of the drug loading system to promoting the sustained release effects and tumour active targeting effects.This systerm were produced at room temperature without the need for surfactant stabilizers or any other poisonous organic solvents. These mild preparation conditions are considered as favorable for the entrapment of insoluble drugs and it does not suffer from drug leaks unlike other common lipid nanocarriers. Technologies such as SEM,TEM,AFM,SAXS and DSC will be used to characterize the structure and self-assembly mechanism and the bio-availability properties are studied by pharmacokinetics and pharmacodynamics experiment in vivo. Targeting mechanism of drug promoted by carriers is explained by A549 and Calu-3 cell.In a word, this delivery system is a promising novel strategy to improve the bio-availability of insoluble drugs. These correlational studies have not yet been reported.

本项目以难溶性抗肿瘤候选新药AD-1为模型，基于AD-1与磷脂分子空间构象上的互补性(构象识别)，在一定平衡条件下，通过分子间各非共价键力的协同作用实现药物与磷脂分子的高浓度自组装，形成长程有序的纳米尺度超分子结构，药物与磷脂分子形成的均匀分散体系具高效载药能力、良好动力学和聚沉稳定性、表面可修饰性强的特点。选用HA进行表面修饰，以延缓药物释放同时增强其对肿瘤细胞的主动靶向性。通过对药物分子构象间不同识别部位(不同官能团)及平衡条件(分子间不同摩尔比例、化学环境的选择)对自组装体系结构的影响机理以及不同微区结构的形成机制探讨，结合A549 及Calu-3细胞模型对HA修饰的主动肿瘤靶向性进行评价。为构象间相互作用介导药物载体自组装及转运提供实验基础和理论支持，为改善难溶性药物生物有效性提供新的研究策略，相关研究未见报道。

以难溶性化合物20(R)-25-methoxyl-dammarane-3β, 12β, 20-triol (AD-1)为目标药物，Langmuir 单分子膜层为基础模型，研究目标药物与脂质载体在气/水界面上的相互作用行为及热力学特性；以此为依据，对相应载药体系的药物包载效率及物理稳定性进行理论预测。.研究AD-1与DSPC、SOPC、DOPC二元混合单分子层膜在气/水界面上的相行为，得到结论：AD-1/DSPC二元单分子膜在XAD-1 = 0.8时稳定性最好，具最小表面混合过剩Gibbs自由能(ΔGex)。AD-1/不饱和磷脂的二元混合体系分子间相互作用方式与组分摩尔比例有很大关系，且受到分子间距离(表面压力)的影响；而额外单不饱和碳链的存在对AD-1/不饱和碳链磷脂二元混合体系间分子间相互作用方式的影响较弱。.AutoDock分子对接模拟了AD-1与对应磷脂(DSPC/SOPC/DOPC)双分子层间的相互作用行为;同时对所有优化构象进行聚类分析，能更真实体现不同摩尔比例AD-1与磷脂分子间的空间匹配和能量匹配，从而验证了气/水界面上2D单分子层膜所体现的分子间相互作用趋势与水相中脂质膜层载药体系3D结构的一致性。.研究AD-1/DSPC/DSPE、AD-1/SOPC/Chol三元混合体系在气/水界面上的相行为及热力学特性：适量DSPE(XDSPE ≤ 0.15)的引入增强了AD-1/DSPC二元混合体系的界面稳定性，其相互作用行为最主要的影响因素是PE组成比例及分子间距离(表面压力)。.理论预测相关性研究结果证实了可以将药物/脂质混合单分子层膜崩溃前最大表面压下ΔGex值(ΔGex maxπ)作为该组成及组成比例的脂质载药体系包封率及物理稳定性的预测指标：混合体系ΔGex maxπ值为负值时，构成的相应载药体系较稳定，ΔGex maxπ值越小，稳定性越高。进一步证明了2D混合Langmuir膜的热力学特性能够在一定程度上反映出相应组成成分3D载药体系稳定性的相关信息。.新制备的脂质纳米制剂将AD-1从低于10 µg/mL的溶解度增加到装载浓度为5 mg/mL，从而获得治疗所需浓度，加载AD-1能力增大了近500倍。贮存稳定性试验结果显示各处方样品稳定性良好。本体系良好的物理化学性质和生物相容性，为用于疏水性药物成分新颖纳米载体的设计提供了可能性。

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