基于多模态磁共振成像的离体海马介观尺度刻画及阿尔茨海默病致病机理研究

Diagnosis and prognosis of AD patients still face great challenges at present, and investigation of the underlying pathological mechanism of AD may improve the clinical treatment of patients. Studies have shown that hippocampus is a core brain region of AD pathology. Neuroimaging at the macroscale (millimeter-level) and histopathology studies at the microscale (micron-level) have both found that the structure and function deficits in hippocampus and its subfields, because of the accumulation of the tau/β protein deposition in hippocampus of AD patients. Due to the limitation of the imaging resolution, the structural characteristics of the hippocampal subfields and their cell layers, and AD-specific changes at the mesoscale (sub-millimeter level) have not been elucidated in in-vivo MRI studies yet. Additionally, the relationship between macro- and micro-scale findings is barely known at present. Considering the advantages of superior resolution and image quality, ev-vivo MRI may be able to improve the abovementioned challenges. The present study uses both multimodal MRI data and histopathology images of ex-vivo hippocampus of AD and control groups. We aim to 1) investigate the structural characteristics of hippocampal subfields and their cell layers in control group at the mesoscale; 2) detect whether the hippocampal subfields and their cell layers in AD group show specific structure changes compared with control group; 3) evaluate the relationship between mesoscale structure changes and microscale pathology of tau/β protein in AD hippocampus. We hope our findings will help to clarify the hippocampal pathogenesis of AD at the mesoscale, and provide guidance for clinical diagnosis and treatment of AD.

目前阿尔茨海默病（AD）患者的诊断及预后仍面临着巨大挑战，明确其潜在的病理机制能够改善患者的临床治疗。研究表明，海马是AD致病机理的核心脑区。神经影像学和病理学研究分别在宏观尺度（毫米级）和微观尺度（微米级）发现，AD患者海马及其亚区的结构和功能遭到破坏，且它们的tau/β蛋白沉积异常。受图像分辨率的限制，当前活体MRI研究尚未在介观尺度（亚毫米级）上阐明海马亚区及其细胞层的结构特点以及AD特异性的病变。此外，以往研究表明宏观尺度和微观尺度的发现缺乏共性，离体MRI由于图像扫描的优势有助于改善上述研究现状。本项目利用AD组和对照组的离体海马多模态MRI数据和组织病理学图像，通过图像分析首先探索海马介观尺度亚区及其细胞层的结构特点，然后探索AD海马的结构特异性病变，并进一步探究AD海马介观-微观尺度结构改变的关系，以期阐明AD海马在介观尺度上的致病机理，为该疾病的临床诊断和治疗提供指导。

目前AD患者的诊断以及预后仍面临着巨大挑战，明确其潜在的病理机制能够改善患者的临床治疗。神经影像学和组织病理学研究分别在宏观尺度（毫米级）和微观尺度（微米级）发现，AD患者海马及亚区的结构和功能遭到破坏，且它们的Tau/Aβ蛋白沉积异常。受图像分辨率的限制，活体MRI研究当前尚未在介观尺度（亚毫米级）上阐明海马亚区分层的结构特点以及AD特异性的病变。既往研究表明宏观尺度和微观尺度的发现之间缺乏共性。离体MRI由于图像扫描的优势，有助于改善上述研究现状。此外，原发性年龄相关Tau蛋白病（primary age-related tauopathy, PART）和AD具有相似的病理特征，但患者临床表现存在明显的差异，两者的关系一直存在争议。研究已表明，相比海马中部和尾部，其前部结构最为复杂，并且受AD病理影响最大。因此，本课题拟采集AD、PART和对照的离体前海马多模态MRI数据和组织学病理图像，通过以下两部分研究探索AD海马介观尺度的病理机制：.第一部分，通过定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）和T2*成像技术，探究前海马介观尺度的磁敏感性特征，并比较海马细胞层变异性的组间差异，进一步评估MRI检测的磁化率强度和T2*值与AD/PART海马区域蛋白沉积之间的关系。第二部分，利用弥散加权磁共振成像，解析前海马介观尺度的微结构特征，以及海马细胞层之间的纤维束连接类型，并探索前海马细胞层AD特异性的结构改变及其与分子水平的蛋白含量之间的联系。.本课题结合高分辨率的离体MRI和组织学病理图像，首次探索海马介观尺度亚区分层的结构特点，以及AD特异性的结构病变，并进一步探究AD患者海马介观-微观尺度结构之间的关系，以期阐明AD海马介观尺度的病理机制，为临床上AD的诊断和治疗提供指导。

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