柴黄益肾颗粒调控Sulf1介导的TGF-β1/HGF失衡治疗糖尿病肾病的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81873140
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    张浩军
  • 依托单位：
    中日友好医院
  • 学科分类：
    H3302.中西医结合临床基础
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

TGF-β1/HGF imbalance plays an crucial role in the pathogenesis of diabetic nephropathy(DN). Sulf1 can regulate the balance of TGF-β1/HGF signaling by affecting the sulphated state of HSPG. Our previous studies has firstly revealed the increased expression of Sulf1 in renal biopsys from DN patients and kidney from DN rats. Changhuang-Yishen Granule(CHYS) could reverse the upregulation of renal Sulf1 expression in DN.However, the role of Sulf1 in DN remains to be clarified. In this study, we try to investigate the role of Sulf1-mediated TGF-β1/HGF imbalance in DN, and to explore the intervention mechanism of CHYS by lentivirus transfection, qPCR, Western blot and flow cytometry techniques, combined with animal and cell experiments. Futhermore, molecular docking and virtual screening will be used to screen components of CHYS with high affinity to Sulf1, and their effect on TGF-β1 signaling was verified by the luciferase reporter technique.The research will exhibit important significance in exploring the new target of drugs in DN, and revealing the molecular mechanism and biological connotation of CHYS in treating DN.
TGF-β1/HGF的失衡在糖尿病肾病（DN）发生发展具有重要作用，硫酸酯酶1（Sulf1）可通过影响HSPG的硫酸化状态调控TGF-β1/HGF信号的平衡。前期研究发现：Sulf1在DN患者肾活检样本及动物模型表达显著升高，但其在DN中的作用尚不明确；治疗DN疗效确切的柴黄益肾颗粒能抑制DN大鼠Sulf1表达。基于此发现，本研究拟利用慢病毒转染、qPCR、Western blot及流式细胞等技术，结合动物及细胞实验，分析Sulf1介导的TGF-β1/HGF失衡与DN病变的相关性，揭示其在DN中的作用及柴黄益肾颗粒的调控机制，进而利用分子对接与虚拟筛选技术，筛选对Sulf1的柴黄益肾颗粒单体成分，并通过Luciferase reporter技术验证其对TGF-β1信号的作用。本研究对于DN药物新靶标的发现及柴黄益肾颗粒治疗DN分子机制及生物学内涵的阐释，具有重要意义。

结项摘要

TGFβ1/HGF的失衡在糖尿病肾病（DN）发生发展具有重要作用，硫酸酯酶1（Sulf1）通过影响HSPG的硫酸化模式调控TGFβ1/HGF信号的平衡，且Sulf1在临床DN肾活检样本及多种DN模型表达显著升高，柴黄益肾颗粒在治疗DN的同时能抑制Sulf1表达。基于此项目组提出“柴黄益肾颗粒通过调控Sulf1介导的TGF-β1/HGF失衡治疗DN”的研究假说。项目组基于临床样本，明确了Sulf1是糖尿病肾病的重要风险基因，利用Sulf1条件性敲除小鼠和慢病毒转染技术，证实Sulf过表达在糖尿病状态下能调控HSPG的磷酸化模式，上调TGFβ/Smads通路分子，抑制HGF/cMet信号表达，加重了氧化损伤与促进纤维化分子表达，参与了糖尿病肾损伤，揭示了Sulf1通过调控TGFβ1/HGF失衡在DN发生发展中的作用，在此基础上，结合体内外研究明确了柴黄益肾颗粒能抑制SULF1表达，抑制TGFβ1/Smads通路激活，促进HGF/cMet通路上调，减轻氧化应激，降低了FN、Collagen 3及Collagen 4等多种纤维化标志分子表达，减轻了糖尿病肾脏病变。进而在对柴黄益肾颗粒物质基础分析的基础上，以Sulf1为靶标进行虚拟筛选与分子对接，进而利用TGFβ1报告基因细胞系验证了长春皂苷元和表紫杉醇是其中的关键活性成分。通过本研究阐释了柴黄益肾颗粒调控Sulf1介导的TGFβ1/HGF失衡改善DN的机制，明确了柴黄益肾颗粒治疗DN生物学内涵与物质基础，为其临床治疗DN提供了科学依据。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Bioinformatics Analysis Reveals Crosstalk Among Platelets, Immune Cells, and the Glomerulus That May Play an Important Role in the Development of Diabetic Nephropathy.
生物信息学分析揭示血小板、免疫细胞和肾小球之间的串扰可能在糖尿病肾病的发展中发挥重要作用
  • DOI：
    10.3389/fmed.2021.657918
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in medicine
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Yao X;Shen H;Cao F;He H;Li B;Zhang H;Zhang X;Li Z
  • 通讯作者：
    Li Z
Characteristics of Serum Metabolites and Gut Microbiota in Diabetic Kidney Disease.
糖尿病肾病血清代谢物和肠道菌群的特征
  • DOI：
    10.3389/fphar.2022.872988
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zhang, Bo;Wan, Yuzhou;Zhou, Xuefeng;Zhang, Haojun;Zhao, Hailing;Ma, Liang;Dong, Xi;Yan, Meihua;Zhao, Tingting;Li, Ping
  • 通讯作者：
    Li, Ping
自噬在糖尿病肾病中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    肾脏病与透析肾移植杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王宇阳;张浩军;路晓光;刘童童;占永立
  • 通讯作者：
    占永立
Tangshen formula modulates gut Microbiota and reduces gut-derived toxins in diabetic nephropathy rats.
糖肾方调节糖尿病肾病大鼠肠道微生物群并减少肠道源性毒素。
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2020.110325
  • 发表时间：
    2020-06
  • 期刊：
    Biomedicine & Pharmacotherapy
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Tingting Zhao;Haojun Zhang;Xingbin Yin;Hailing Zhao;Liang Ma;Meihua Yan;Liang Peng;Qian Wang;Xi Dong;Ping Li
  • 通讯作者：
    Ping Li
Subproteomic profiling from renal cortices in OLETF rats reveals mutations of multiple novel genes in diabetic nephropathy
OLETF 大鼠肾皮质的亚蛋白质组分析揭示了糖尿病肾病中多个新基因的突变
  • DOI：
    10.1007/s13258-021-01174-0
  • 发表时间：
    2021-10-13
  • 期刊：
    GENES & GENOMICS
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Li，Zhiguo;Shen，Hong;Li，Ping
  • 通讯作者：
    Li，Ping

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  • 发表时间：
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    --
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    张浩军

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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