周期素依赖性蛋白激酶 5(Cdk5)在2型糖尿病发病的作用机制及其治疗的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81060066
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    郑亚莉
  • 依托单位：
    宁夏医科大学
  • 学科分类：
    H0708.糖尿病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

糖尿病威胁现代人类健康，其病理生理基础是胰腺β细胞损害和凋亡、数量减少从而引起胰岛素分泌减少。近年来的研究发现，周期素依赖性蛋白激酶5(cyclin-dependent kinases 5, Cdk5)的活性可抑制胰岛素分泌，可能在T2DM的发病中有着重要作用。Cdk5是细胞周期依赖性蛋白激酶的家族成员，被其激动亚基p35所激活发挥其生理作用。氧化应激可使p35裂解为p25，从而过度激活Cdk5,导致细胞凋亡。本项目的前期研究已证实，在胰岛β细胞中过度表达p35或用高糖刺激均可增加Cdk5的活性、抑制胰岛素的分泌。本项目拟通过体外和体内试验，研究Cdk5 在高糖诱导氧化应激下在T2DM发病过程中的作用及可能的机理，并以Cdk5为治疗靶点,研究CIP(Cdk5 Inhibitory Peptide)对T2DM发病机制中相关环节的抑制和阻断作用,从分子水平寻求T2DM防治的新途径。

结项摘要

糖尿病是目前危及人类健康的重大疾病，对该病的发病机制和治疗的研究中均存在许多疑难问题尚未解决，本课题在前期工作的基础上，通过探讨CDK5在2型糖尿病发病机制中的作用，从而针对CDK5/p25活性的有效抑制开展以CDK5为靶点在分子水平治疗2型糖尿病的研究，找到一种新的治疗糖尿病的途径。.本课题建立了高糖诱导的糖尿病细胞模型（应用胰岛beta细胞株，Min 6细胞），以此为基础测试了CDK5/p35及CDK5/p25的表达水平，细胞凋亡，胰岛素的分泌水平；成功构建了Cdk5的抑制短肽CIP与载体真核细胞转染体系，并将重组腺病毒转染至细胞模型和糖尿病小鼠模型，测定了重组表达的CIP对CDK5/p25活性的抑制和对细胞凋亡的保护作用，以及调节胰岛素分泌水平。结果显示：高糖可以增高p35的表达水平并诱导p25的表达，导致CDK5的过度活化，从而增加细胞凋亡，并抑制胰岛素的分泌水平；重组表达的CIP可以特异性地抑制CDK5/p25的过度活性，减少细胞凋亡，提高胰岛素的分泌水平，提示CIP能够通过特异性抑制CDK5/p25的活性，有望成为治疗糖尿病的新靶点。.本研究的创新点：在国际首次发现高糖能够诱导胰岛beta细胞p25的表达、导致CDK5的过度活化、从而增加β细胞的凋亡，并抑制胰岛素的分泌水平，揭示了p25及p25/Cdk5 在2型糖尿病发病机制中的重要作用；首次完成了CIP基因与pAdTrack-CMV病毒载体的重组、转染到Min6细胞（胰岛β细胞）和糖尿病小鼠模型中，并发现CIP能特异性地抑制Cdk5/p25过度活性，减少细胞凋亡，增加胰岛素分泌等保护作用。.发表科技论文7篇，其中SCI论文2篇，培养硕士研究生3人。获得2013年宁夏医学科技奖1等奖、优秀论文奖1， 2等奖。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Cdk5活性抑制肽CIP对糖尿病治疗作用机制的相关研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    宁夏医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陆晓华;王慧;郑亚莉;张彬;保莉;毕逢辰;曹丽;李博
  • 通讯作者：
    李博
p35在胰岛β细胞中的表达及作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    宁夏医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    保莉;郑亚莉;曹丽;韩学卫;罗红艳;王慧;李博;李燕萍;杜婧
  • 通讯作者：
    杜婧
糖尿病治疗前沿:细胞周期素依赖性蛋白激酶5(Cdk5)将成为治疗糖尿病的新靶点
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    宁夏医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郑亚莉
  • 通讯作者：
    郑亚莉
Overexpression of p35 in Min6 pancreatic beta cells induces a stressed neuron-like apoptosis
Min6 胰腺 β 细胞中 p35 的过度表达诱导应激性神经元样凋亡
  • DOI：
    10.1016/j.jns.2010.08.067
  • 发表时间：
    2010-12-15
  • 期刊：
    JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Zheng, Ya-Li;Hu, Ya-Fang;Pant, Harish C.
  • 通讯作者：
    Pant, Harish C.
Cdk5 inhibitory peptide (CIP) inhibits Cdk5/p25 activity induced by high glucose in pancreatic beta cells and recovers insulin secretion from p25 damage.
Cdk5 抑制肽 (CIP) 抑制胰腺 β 细胞中高葡萄糖诱导的 Cdk5/p25 活性，并恢复 p25 损伤后的胰岛素分泌。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0063332
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zheng YL;Li C;Hu YF;Cao L;Wang H;Li B;Lu XH;Bao L;Luo HY;Shukla V;Amin ND;Pant HC
  • 通讯作者：
    Pant HC

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其他文献

血清NGAL水平与IgA肾病病理进展危险因素的相关性研究
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    郑亚莉
糖尿病肾病维持性血液透析患者骨钙素与血管钙化的关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    宁夏医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    宁夏医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    翟苗苗;王慧;保莉;李博;张国庆;郑亚莉
  • 通讯作者：
    郑亚莉
2型糖尿病肾病患者血清同型半胱氨酸及糖化血红蛋白水平与肾脏功能的相关性分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    宁夏医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    郑亚莉
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    宁夏医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    曹释露;田文竹;包 喜;保 莉;罗红艳;马风珍;李红梅;郑亚莉
  • 通讯作者：
    郑亚莉

其他文献

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郑亚莉的其他基金

TFP5通过NGF/SIRT1轴抑制Cdk5/p25活性干预糖尿病肾病足细胞损伤机制的研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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